In der internationalen, randomisierten, doppelblinden Phase-3-Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Orforglipron (1 x tgl.) in 3 Dosierungen (6 mg, 12 mg oder 36 mg) im Vergleich zu Placebo als Ergänzung zu einer gesunden Ernährung und körperlichen Aktivität über einen Zeitraum von 72 Wochen untersucht. Eingeschlossen wurden Personen ohne Diabetes, aber mit Adipositas (BMI ≥30 kg/m2 oder BMI 27-30 kg/m2 und mindestens eine Komorbidität, einschließlich Hypertonie, Dyslipidämie, Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder obstruktiver Schlafapnoe) sowie mindestens eine vorhergehende erfolglose Diät. Primärer Endpunkt war der prozentuale Gewichtsverlust von Baseline bis Woche 72 (ITT-Population).
Insgesamt wurden 3.127 Personen randomisiert (mittleres Alter 45 Jahre, 64,2 % Frauen, mittlerer BMI 37,0 kg/m2 und mittleres Körpergewicht 103 kg). In den Orforglipron-Gruppen nahm der mittlere Gewichtsverlust nach 72 Wochen dosisabhängig zu und betrug jeweils für 6 mg, 12 mg und 36 mg Orforglipron: −7,5 % (95%KI [−8,2; −6,8]), −8,4 % (95%KI [−9,1; −7,7]) und −11,2 % (95%KI [−12,0; −10,4]) versus Placebo −2,1 % (95%KI [−2,8; −1,4]), p<0,001 für alle Vergleiche mit Placebo.
In der 36-mg-Orforglipron-Gruppe betrug der Personenanteil in den Gewichtsverlust-Kategorien jeweils: 54,6 % (≥10 % Gewichtsverlust), 36,0 % (≥15 % Gewichtsverlust) und 18,4 % (≥20 % Gewichtsverlust) versus jeweils 12,9 %, 5,9 % bzw. 2,8 % für Placebo. Zusätzlich verbesserten sich in den Orforglipron-Gruppen versus Placebo signifikant kardiometabolische Marker, wie systolischer Blutdruck sowie Triglycerid- und Nicht-HDL-Cholesterin-Spiegel.
In den Orforglipron-Gruppen (6 mg, 12 mg und 36 mg) führten unerwünschte Ereignisse bei jeweils 5,3 %, 7,9 % und 10,3 % der Personen zum Studienabbruch versus 2,7 % in der Placebo-Gruppe. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse unter Orforglipron waren gastrointestinale Nebenwirkungen, die meist mild bis moderat ausgeprägt waren.
Für Orforglipron wurde eine statistisch signifikante und klinisch relevante Gewichtsabnahme von mehr als 10 % für die höchste Dosis (36 mg, 1 x tgl.) nach 72 Wochen nachgewiesen. Das Sicherheitsprofil von Orforglipron entsprach den bekannten Nebenwirkungen von GLP-1-Rezeptoragonisten. Wie der Hersteller vor Kurzem bekanntgab, wurde auch in der Phase-3-Studie, ATTAIN-2, mit 1.600 Personen mit Übergewicht und Diabetes, der primäre Endpunkt erreicht: In der höchsten Dosis-Gruppe (36 mg Orforglipron) betrug die Gewichtsabnahme 10,5 % nach 72 Wochen versus 2,2 % in der Placebo-Gruppe. Laut Hersteller liegen jetzt alle klinisch notwendigen Daten vor, um die weltweiten Zulassungsanträge für Orforglipron noch in diesem Jahr zu stellen.3
Orforglipron ist ein niedermolekularer, nicht peptidischer GLP-1-Rezeptoragonist, der oral eingenommen werden kann. Die meisten kardiovaskulären Outcome-Studien mit GLP-1-Rezeptoragonisten haben bislang subkutan zu applizierende Substanzen verwendet. Der einzige bislang verfügbare orale GLP-1-Rezeptoragonist ist Semaglutid, für den in der kardiovaskuläre Outcome-Studie SOUL bei Personen mit Typ-2-Diabetes und kardiovaskulären Erkrankungen oder chronischer Nierenerkrankungen eine Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse gezeigt werden konnte.
In der jetzt veröffentlichten Studie konnte gezeigt werden, dass es – wie für andere GLP-1-Rezeptoragonisten zuvor gezeigt – auch durch Orforglipron zu einer Reduktion des Gewichts, zu einer Reduktion des systolischen Blutdrucks und einer Reduktion des Triglycerid-Spiegels bei Individuen mit einem BMI ≥30 kg/m2 oder Übergewicht mit einem BMI ≥27 kg/m2 und einer Komorbidität kam. Die Studie ist dergestalt bedeutsam, dass erstmals für einen nicht peptidischen oral verfügbaren GLP-1-Rezeptoragonisten eine vergleichbare Wirkung zu den anderen GLP-1-Rezeptoragonisten gezeigt werden konnte. Zukünftig wird dies bedeuten, dass Patientinnen und Patienten zwischen einer Injektion und einer Tablette wählen können. Nichtsdestotrotz müssen in Bezug auf die kardiovaskuläre Risikoreduktion die Ergebnisse kardiovaskulärer Endpunktstudien abgewartet werden.
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