Das NLRP3-Inflammasom ist ein intrazellulärer molekularer Komplex, der an der Freisetzung der proinflammatorischen Botenstoffe Interleukin-1β (IL-1β) und Interleukin-18 (IL-18) beteiligt ist. Ruvonoflast hemmt NLRP3 und greift damit viel proximaler an inflammatorischen Signalwegen an, als es die Neutralisierung einzelner Zytokine, etwa von IL-6, tut. In einer vorangegangenen Phase-1b-Studie mit insgesamt 63 Teilnehmenden zeigte Ruvonoflast in einer Tagesdosis von 450 mg über vier Wochen eine ausgeprägte Senkung inflammatorischer Biomarker.2 RESOLVE-1 untersuchte nun niedrigere Dosierungen über einen längeren Zeitraum.
RESOLVE-1 war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde und placebokontrollierte Phase-2-Studie mit 176 Teilnehmenden mit Adipositas. Davon hatten 89 einen Typ-2-Diabetes, 87 keinen. Die Randomisierung erfolgte nach Diabetesstatus stratifiziert im Verhältnis 1:1:1 auf Ruvonoflast 150 mg einmal täglich (n=59), 150 mg zweimal täglich, entsprechend 300 mg täglich (n=59), oder Placebo (n=58). Auf die 24-wöchige Behandlung folgte eine vierwöchige Sicherheitsnachbeobachtung. Ein erhöhter hsCRP-Spiegel war kein Einschlusskriterium. Stattdessen wurde die Population anhand metabolischer Risikofaktoren und nicht anhand einer etablierten atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankung ausgewählt.1
Die Studie war ursprünglich auf eine Gewichtsreduktion ausgerichtet. Im Verlauf wurde der Fokus jedoch auf Inflammation verlagert. Primäre Endpunkte wurden für beide Diabetes-Strata separat hierarchisch geprüft: zunächst die hsCRP-Veränderung bis Woche 24 unter 300 mg und anschließend unter 150 mg, danach die Veränderungen des Körpergewichts und bei Teilnehmenden mit Diabetes zusätzlich die des HbA1c.
In der primären Analyse betrug die bis Woche 24 berichtete signifikante hsCRP-Veränderung bei Teilnehmenden mit Typ-2-Diabetes −30,3 % unter 150 mg täglich und −23,6 % unter 300 mg täglich, gegenüber +7,8 % unter Placebo. Bei Teilnehmenden ohne Diabetes betrugen die Veränderungen −11,4 % unter 150 mg und −34,2 % unter 300 mg täglich, gegenüber +7,0 % unter Placebo. Hier war nur der Vergleich für 300 mg signifikant. Signifikante Veränderungen des Körpergewichts oder des HbA1c gegenüber Placebo wurden nicht beobachtet.
Weitere Biomarker bestätigten die entzündungshemmende Wirkung. Etwa zeigte sich eine signifikante Reduktion von Fibrinogen in beiden Dosierungen. Ebenso zeigte sich in einer explorativen Analyse eine qualitative Reduktion von IL-6. Eine post-hoc-Analyse zeigte zudem, dass die Senkung von hsCRP bei Teilnehmenden mit einem hsCRP >3 mg/l zu Studienbeginn und einer konsistenten Wirkstoffexposition deutlich stärker ausgeprägt war (in Woche 4: −56,4 % unter 150 mg und −62,6 % unter 300 mg täglich, gegenüber −10,5 % bei Placebo).
Infektionen wurden bei 10 von 59 Teilnehmenden unter 150 mg, bei 11 von 59 unter 300 mg und bei 15 von 58 unter Placebo dokumentiert. Schwerwiegende Infektionen wurden jedoch nicht berichtet.
RESOLVE-1 zeigt eine antiinflammatorische Wirkung der oralen NLRP3-Hemmung mit Ruvonoflast über einen Behandlungszeitraum von 24 Wochen. Unter 300 mg täglich wurde der primäre hsCRP-Endpunkt sowohl mit als auch ohne Typ-2-Diabetes erreicht. Die Studie liefert damit Daten zur biologischen Wirksamkeit und Verträglichkeit, jedoch keinen Nachweis eines kardiovaskulären Nutzens.
Nach dem neutralen Ergebnis der ZEUS-Studie, in der ein blockierender IL-6-Antikörper bei ASCVD und CKD mit hohem CRP getestet wurde, muss zukünftig genau zwischen Biomarkersenkung und klinischem Nutzen unterschieden werden: Die direkte IL-6-Hemmung senkte dort die Entzündungsmarker deutlich, ohne jedoch kardiovaskuläre Ereignisse zu reduzieren.3 RESOLVE-1 untersucht einen anderen Angriffspunkt: Die NLRP3-Hemmung kann neben der nachgeschalteten IL-6-Antwort auch die NLRP3-vermittelte Aktivierung von IL-1β und IL-18 beeinflussen. In der CANTOS-Studie wurde bereits ein klinischer Benefit der Hemmung von IL-1β nachgewiesen4, sodass prinzipiell begründete Hoffnung besteht, mit einer Hemmung des NLRP3-Inflammasoms einen weiteren Entzündungshemmer mit klinischem Nutzen neben dem IL-1β-Hemmer Canakinumab entwickeln zu können.
Die stärkeren Biomarkersenkungen in den nachträglich ausgewählten Gruppen mit erhöhtem hsCRP sprechen dafür, in zukünftigen Studien vor allem Individuen mit erhöhtem inflammatorischem Risiko zu untersuchen. Ein einzelner erhöhter hsCRP-Wert weist jedoch keine persistierende Inflammation nach; wiederholte Ausgangsmessungen wären hierfür ein plausibler Ansatz. Methodisch bestehen bei der aktuellen Studie einige Limitationen: eine kleine Stichprobengröße, eine relevante Anzahl an Studienabbrüchen (17 %), der Wechsel des Fokus von Gewichtsreduktion zu Inflammation sowie die damit einhergehende statistische Unsicherheit bei weiteren Biomarkersignalen. Auch eine Dosis-Wirkungs-Beziehung lässt sich aus RESOLVE-1 nicht sicher ableiten. In der primären Analyse war die hsCRP-Senkung unter 300 mg nicht in beiden Diabetes-Strata größer als die unter 150 mg. Die ausgeprägtere Senkung unter 450 mg stammt aus einer separaten Phase-1b-Studie mit einer anderen Patientenauswahl, kürzerer Behandlungsdauer und kontrollierten stationären Bedingungen.2 Auch das Sicherheitsargument bleibt zunächst eine Hypothese. Dass in RESOLVE-1 keine Zunahme von Infektionen beobachtet wurde, ist sicher auch der Größe der Studie und der begrenzten Nachverfolgung geschuldet.
Letztlich liefert RESOLVE-1 jedoch Daten, die vor allem eine größere Phase-III-Studie inspirieren sollten. Diese ist im Jahr 2027 scheinbar bereits im Indikationsgebiet des pAVK vorgesehen.
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