Interleukin-6 (IL-6) vermittelt zahlreiche Effekte der angeborenen Immunantwort und stimuliert die hepatische Synthese von C-reaktivem Protein. Ziltivekimab ist ein monoklonaler Antikörper, der direkt an den IL-6-Liganden bindet. Nach der ausgeprägten Biomarkersenkung in der Phase-2-Studie RESCUE sollte die Phase-3-Studie ZEUS nun klären, ob Ziltivekimab kardiovaskuläre Ereignisse reduziert.1
ZEUS war eine multinationale, randomisierte, doppelblinde und placebokontrollierte, ereignisgesteuerte Studie an 757 Zentren in 38 Ländern. Eingeschlossen wurden 6.376 Patientinnen und Patienten mit etablierter atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung (ASCVD), chronischer Nierenerkrankung (CKD) und hsCRP ≥2 mg/l. Die CKD-Einschlusskriterien waren eine eGFR ≥15 bis <60 ml/min/1,73 m2 oder eine eGFR ≥60 ml/min/1,73 m2 bei einer Albumin-Kreatinin-Ratio im Urin ≥200 mg/g.3
Die Teilnehmenden erhielten entweder Ziltivekimab 15 mg subkutan einmal monatlich (n=3.184) oder Placebo (n=3.192) zusätzlich zur Standardtherapie. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines kardiovaskulären Todes, eines nicht tödlichen Myokardinfarkts oder eines nicht tödlichen Schlaganfalls (3-Punkt-MACE). Die mediane Behandlungsdauer betrug 33 Monate.
Ziltivekimab senkte die inflammatorischen Biomarker über den Behandlungsverlauf deutlich. Adjustiert für den Placebo-Effekt nahmen hsCRP um 64 % und freies IL-6 um 76 % ab. Die systemische pharmakodynamische Wirkung ließ sich damit auch unter den Bedingungen einer langfristigen Outcome-Studie nachweisen.
Der primäre Endpunkt trat bei 561 Personen unter Ziltivekimab (17,6 %) und bei 565 unter Placebo (17,7 %) auf. Die Ereignisraten betrugen 6,7 bzw. 6,8 pro 100 Personenjahre. Mit einer Hazard Ratio (HR) von 0,99 (95%KI [0,88–1,11]) ließ sich kein Vorteil von Ziltivekimab nachweisen. Auch die einzelnen Komponenten blieben ohne nachgewiesenen Nutzen: kardiovaskulärer Tod trat bei 11,1 % vs. 11,2 % auf (HR 0,99; 95%KI [0,86–1,15]), ein nicht tödlicher Myokardinfarkt bei 4,5 % vs. 4,6 % (HR 0,97; 95%KI [0,77–1,22]) und ein nicht tödlicher Schlaganfall bei 3,6 % vs. 3,9 % (HR 0,92; 95%KI [0,71–1,18]).
Die sekundären Endpunkte lieferten ebenfalls keinen Wirksamkeitsnachweis. Für das 4-Punkt-MACE, das um Hospitalisierungen aufgrund instabiler Angina mit dringender Revaskularisation erweitert wurde, betrug die HR 0,99 (95%KI [0,88–1,10]). Für die Anzahl der Herzinsuffizienz-Hospitalisierungen, dringlichen Herzinsuffizienz-Visiten oder kardiovaskulären Todesfälle betrug die Mean Ratio 0,94 (95%KI [0,83–1,07]). Der kombinierte renale Endpunkt, der auch kardiovaskulären Tod einschloss, trat bei 20,2 % vs. 19,3 % auf (HR 1,05; 95%KI [0,94–1,17]). Die Gesamtmortalität betrug 16,9 % gegenüber 17,0 % (HR 0,99; 95%KI [0,88–1,12]).
Auch bei höheren inflammatorischen Ausgangswerten ließ sich kein Nutzen für den primären Endpunkt nachweisen. Bei hsCRP mindestens in Höhe des Medians lag die HR bei 1,07 (95%KI [0,92–1,25]), bei IL-6 mindestens in Höhe des Medians bei 1,04 (95%KI [0,89–1,21]).
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten insgesamt ähnlich häufig auf (54,6 % vs. 54,8 %). Schwerwiegende Infektionen wurden jedoch unter Ziltivekimab häufiger erfasst (20,4 % vs. 17,9 %), darunter Infektionen als primärer Hospitalisierungsgrund (17,1 % vs. 14,8 %). Infektionsbedingte Todesfälle waren zahlenmäßig häufiger (3,2 % vs. 2,5 %). Zudem zeigte sich ein Sicherheitssignal bei als schwerwiegend erfassten venösen Thromboembolien (1,6 % vs. 0,6 %).
ZEUS zeigte bei Patientinnen und Patienten mit ASCVD, CKD und erhöhtem hsCRP keine nachgewiesene Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse durch Ziltivekimab. Trotz deutlicher Senkung von hsCRP und freiem IL-6 ließ sich in dieser Population kein klinischer Nutzen nachweisen. Angesichts häufiger erfasster schwerwiegender Infektionen und des thromboembolischen Sicherheitssignals stützen die Ergebnisse einen Einsatz von Ziltivekimab zur kardiovaskulären Prävention in dieser Patientengruppe nicht.
ZEUS begrenzt die Erwartungen an eine gezielte IL-6-Hemmung bei Atherosklerose erheblich. Die Studie war groß, die Ereignislast hoch und die Biomarkersenkung anhaltend. Eine fehlende systemische pharmakodynamische Wirkung erscheint angesichts der anhaltenden Senkung von hsCRP und freiem IL-6 als Erklärung wenig plausibel. Zugleich wäre es zu weitgehend, aus diesem Ergebnis eine generelle Widerlegung der Entzündungshypothese abzuleiten. CANTOS hat bei der IL-1β-Hemmung mit Canakinumab bereits eine Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse gezeigt.4 ZEUS macht deutlich, dass sich dieser Nutzen nicht ohne Weiteres auf einen anderen Angriffspunkt und eine andere Patientengruppe übertragen lässt.
Ein möglicher Erklärungsansatz liegt im Erkrankungsstadium. ZEUS untersuchte Menschen mit bereits etablierter ASCVD und relevanter Nierenerkrankung, häufig zusätzlich mit Diabetes und Herzinsuffizienz. In dieser Situation könnten fortgeschrittene strukturelle Gefäßveränderungen, Kalzifikation und weitere kardiorenale Krankheitsmechanismen das Risiko so stark beeinflussen, dass eine IL-6-Hemmung nur noch begrenzt wirksam ist. Auch Ridker diskutiert in der Präsentation, ob die Erkrankung in dieser Population bereits zu weit fortgeschritten war.
Damit verbunden ist der Einwand, dass bestimmte genetische Veränderungen am IL-6-Rezeptor, die mit kardiovaskulärem Schutz assoziiert sind, und die pharmakologische Neutralisierung des IL-6-Liganden biologisch nicht miteinander gleichzusetzen sind. Hinzu kommt der Unterschied zwischen der lebenslangen Modulation eines Signalwegs und einer zeitlich begrenzten Behandlung bei fortgeschrittener Erkrankung. Experimentelle Daten zeigen, dass ein vollständiger IL-6-Mangel bei älteren ApoE-defizienten Mäusen mit größeren und stärker verkalkten Läsionen assoziiert ist.5
Eine weitere Frage betrifft die Auswahl anhand inflammatorischer Biomarker. Ein hsCRP ≥2 mg/l erfasst ein erhöhtes Risiko, belegt für sich genommen jedoch keine persistierende Entzündungsaktivität. Wiederholte Messungen könnten helfen, eine vorübergehende Erhöhung von einer persistierenden Entzündungsaktivität zu unterscheiden. Beobachtungsdaten aus seriellen CRP-Messungen stützen die prognostische Bedeutung dieser Unterscheidung.6 Wenn eine Studienpopulation auch Menschen mit nur transienter Aktivierung einschließt, könnte dies einen möglichen Behandlungseffekt bei persistierender Entzündung abschwächen.
Die Subgruppenbefunde mahnen hier jedoch zur Zurückhaltung: Auch höhere hsCRP- oder IL-6-Ausgangswerte identifizierten in ZEUS keine Gruppe mit nachgewiesenem Nutzen1, zudem wurden für ZEUS zwei sequentielle CRP-Messungen als Einschlusskriterium gemittelt. Unter einer direkten IL-6-Blockade ist zudem ein niedriges hsCRP ein Ausdruck der pharmakologischen Wirkung. Es zeigt nicht automatisch, dass auch alle für das vaskuläre Risiko relevanten Immunprozesse wirksam beeinflusst werden.
Zudem erfasst hsCRP nur einen Teil des immunologischen Risikos. Auch adaptive oder andere, durch IL-6-Hemmung unzureichend beeinflusste Immunprogramme kommen als fortbestehende Krankheitsmechanismen infrage. Ebenso bleibt offen, ob IL-6 für die in ZEUS behandelte Population überhaupt ein geeigneter therapeutischer Angriffspunkt war. Ob einer dieser Mechanismen den neutralen Ausgang von ZEUS erklärt, lässt sich aus den präsentierten Daten nicht ableiten. Künftige Studien müssen deshalb genauer prüfen, welcher Immunmechanismus zu welchem Erkrankungsstadium und bei welchen Patientinnen und Patienten tatsächlich modifizierbar ist.
