Inflammation gilt zunehmend als wichtiger Bestandteil des kardiovaskulären Risikos. Als zentraler Mediator wird seit langem Interleukin-6 (IL-6) vermutet. Pacibekitug ist ein monoklonaler Antikörper gegen IL-6, der eine anhaltende Hemmung von IL-6 ermöglichen soll. TRANQUILITY war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde und placebokontrollierte Phase-2-Studie an 49 Zentren in den USA. Eingeschlossen wurden 143 Patientinnen und Patienten mit chronischer Nierenerkrankung in den Stadien 3 und 4 sowie erhöhtem hsCRP zwischen 2 und <15 mg/l. Die Teilnehmenden wurden 1:1:1:1 zu Pacibekitug 25 mg alle 90 Tage, 50 mg alle 90 Tage, 15 mg alle 30 Tage oder Placebo randomisiert. Die Behandlungsdauer betrug sechs Monate. Zu den wesentlichen Endpunkten gehörten die Veränderung des hsCRP bis Tag 90 und Tag 180, das Erreichen definierter hsCRP-Zielwerte sowie die Sicherheit und Verträglichkeit.
Pacibekitug führte in allen Dosierungsgruppen zu einer ausgeprägten und anhaltenden Reduktion des hsCRP. Bis Tag 180 stieg das zeitgemittelte hsCRP unter Placebo median um 7 %, während es unter Pacibekitug je nach Behandlungsgruppe um 76 % bis 89 % sank. Alle Vergleiche mit Placebo waren hochsignifikant (p<0,0001). Die antiinflammatorische Wirkung blieb über den gesamten sechsmonatigen Behandlungszeitraum hinweg bestehen. Pacibekitug wurde insgesamt gut vertragen. Therapieabbrüche waren selten. Ein klares dosisabhängiges Sicherheitssignal wurde in dieser Phase-2-Studie nicht beobachtet.
TRANQUILITY zeigt eine ausgeprägte pharmakodynamische Wirksamkeit von Pacibekitug. Der IL-6-Signalweg lässt sich mit monatlicher oder sogar nur vierteljährlicher subkutaner Gabe über Monate hinweg supprimieren. Die Studie liefert damit einen überzeugenden Nachweis einer langwirksamen Hemmung von IL-6. Entscheidend bleibt jedoch die bislang unbeantwortete Frage, ob sich diese deutlichen Veränderungen der inflammatorischen Biomarker auch in einer Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse niederschlagen. Dies muss in entsprechend großen Outcome-Studien untersucht werden.
TRANQUILITY liefert zunächst beeindruckende pharmakologische Daten. Eine Reduktion des hsCRP um bis zu knapp 90 % zeigt, wie effektiv sich der IL-6-Signalweg mittlerweile therapeutisch adressieren lässt. TRANQUILITY erinnert in Studiendesign und Ergebnissen bemerkenswert an die frühere RESCUE-Studie mit Ziltivekimab, einem ebenfalls gegen IL-6 gerichteten Antikörper. Auch in RESCUE führte die IL-6-Hemmung zu einer ausgeprägten Reduktion des hsCRP. In der anschließenden ZEUS-Studie führte Ziltivekimab jedoch nicht zu einer Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse. Damit bleibt unklar, ob Pacibekitug im Gegensatz zu Ziltivekimab auch das kardiovaskuläre Outcome günstig beeinflussen könnte. ZEUS bedeutet gleichwohl jedoch nicht automatisch das Ende der antiinflammatorischen Therapie bei Atherosklerose; wohl aber eine wichtige Warnung davor, Modulation von Biomarkern mit klinischem Nutzen gleichzusetzen. Eine der entscheidenden Fragen dürfte die Patientenselektion sein. Ein hsCRP ≥2 mg/l identifiziert zwar Patientinnen und Patienten mit erhöhtem inflammatorischem Risiko, eine einzelne Messung kann jedoch wahrscheinlich nicht zuverlässig zwischen transienter und tatsächlich persistierender inflammatorischer Aktivität unterscheiden. Gerade für eine gezielte antiinflammatorische Therapie könnte es deshalb entscheidend sein, diejenigen Patienten präziser zu identifizieren, bei denen eine chronisch aktive und therapeutisch modifizierbare Entzündung tatsächlich ein wesentlicher Treiber des residualen kardiovaskulären Risikos ist. TRANQUILITY zeigt somit sehr überzeugend, dass wir den IL-6-Signalweg langfristig hemmen können. Die entscheidende Frage für die nächste Generation klinischer Studien lautet nach ZEUS aber mehr denn je: Bei welchen Patientinnen und Patienten führt diese Hemmung auch zu einem klinischen Nutzen.
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