In der Lp(a)HORIZON-Studie (NCT 04023552) wurden 8.323 Patientinnen und Patienten mit vorbestehender kardiovaskulärer Erkrankung (z. B. Myokardinfarkt) und Lipoprotein(a)-Spiegeln von über 70 mg/dl randomisiert.2-4 Über 1.000 Teilnehmende wurden in Deutschland rekrutiert. Die Studie bildet daher die Versorgung von Hochrisiko-Patientinnen und -Patienten bei engagierten Studien-Ärztinnen und -Ärzten in Deutschland ab. Das Bewusstsein für Lp(a) ist in Deutschland höher als in den meisten anderen Ländern. Die Studie wurde daher mit Spannung erwartet.
Die Studienteilnehmenden erhielten entweder einmal monatlich das Antisense-Oligonukleotid Pelacarsen (80 mg s.c.) oder Placebo. Die mediane Nachbeobachtung betrug 4,7 Jahre.
Pelacarsen reduzierte Lp(a) im Vergleich zu Placebo um 174 nmol/l (77,7 %). Der kombinierte primäre Endpunkt aus kardiovaskulär bedingtem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt, nicht-tödlichem Schlaganfall oder dringlicher Koronarrevaskularisation wurde jedoch nicht beeinflusst, die Studie ist vollständig neutral. Ein primäres Endpunktereignis trat bei 511 Personen (12,3 %) unter Pelacarsen-Therapie auf, verglichen mit 503 Personen (12,1 %) unter Placebo (Hazard Ratio 1,02). Pelacarsen zeigte keine signifikanten Effekte auf die Inzidenz von nicht-tödlichen Myokardinfrakten, nicht-tödlichen Schlaganfällen, dringlichen Koronarrevaskularisationen oder kardiovaskulär bedingten Todesfällen. Nebenwirkungen, insbesondere konstitutionelle Symptome (31,9 % vs. 5,8 %) sowie Reaktionen an der Injektionsstelle (25,6 % vs. 2,9 %) traten unter Pelacarsen wesentlich und signifikant häufiger auf als unter Placebo.
Auch alle wichtigen prä-spezifizierten Subgruppen-Analysen waren durchgehend neutral.5 Weder die On-Treatment-Analyse (HR 0,98) noch der Auswertung der Teilnehmenden mit durchgehender Behandlung (HR 1,15) zeigten keine Unterschiede zwischen den Gruppen (HR 1,15). Die vordefinierten Analysen der Subgruppen mit Lipoprotein(a)-Ausgangswerten über versus unter dem Median sowie LDL-Cholesterinwerten über versus unter dem Median zeigten keine signifikanten Interaktionen mit der Behandlung. Auch für Subgruppen mit hochsensitivem CRP (hsCRP) zu Studienbeginn (kleiner vs. größer oder gleich dem Median) waren die p-Werte für die Interaktion nicht signifikant. Auch die Zeit seit dem qualifizierenden Ereignis spielte keine Rolle. Keine dieser Analysen konnte Subgruppen identifizieren, die von Pelacarsen profitiert haben.
Warum waren die Ergebnisse neutral?
Die kurze Antwort ist: wir wissen es nicht.
Die lange Antwort umfasst folgende Überlegungen:
a) Die Studienpopulation war extrem gut therapiert
Alle Patientinnen und Patienten in Lp(a)HORIZON hatten eine Anamnese mit Myokardinfarkt (MI, 81,5 %), ischämischem Schlaganfall (9,8 %) oder symptomatischer peripherer arterieller Verschlusskrankheit (pAVK, 14,2 %). Zu Studienbeginn wiesen diese Höchstrisikopatientinnen und -patienten einen exzellenten mittleren systolischen Blutdruck von lediglich 125,3±13,0 mmHg und ein medianes (Q1–Q3) LDL-C von nur 64,6 (52,0–80,8) mg/dl auf. Die überwiegende Mehrheit erhielt eine hochintensive Statintherapie, 56,6 % nahmen Ezetimib und 11 % einen PCSK9-Inhibitor ein. Während 61 % eine Raucheranamnese aufwiesen, waren zu Studienbeginn nur 14,2 % aktive Raucher, d. h. wir betrachten ein selektioniertes Kollektiv, in dem es Patientinnen und Patienten sowie Ärztinnen und Ärzten gelungen war, einen malignen Ko-Faktor von Lp(a), das Zigaretten-Rauchen, auszuschalten. Der HbA1c-Wert lag bei ca. 6,1 % und das mediane hochsensitive CRP bei 0,8 mg/l. Es ist eine große Herausforderung, eine Intervention in einer so exquisit gut therapierten Population zu prüfen. Gleichzeitig wurden in dieser ereignisgesteuerten Studie über 1.000 primäre Endpunkte adjudiziert, was ein signifikantes Restrisiko demonstriert.
Mehrere Evidenzlinien deuten darauf hin, dass die Pathogenität von Lp(a) bei Personen mit sehr niedrigen LDL-C-Spiegeln erheblich reduziert ist. Genetische Modellierungen prognostizieren, dass das erhöhte Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse, das durch eine lebenslange Exposition gegenüber einem um ca. 120 nmol/l höheren Lp(a)-Spiegel verursacht wird, in allen Altersgruppen durch eine lebenslange Exposition gegenüber einem um ca. 0,5 mmol/l niedrigeren LDL-C-Spiegel ausgeglichen werden kann.5 In großen Primärpräventionskohorten wie der prospektiven Bevölkerungsstudie EPIC-Norfolk und der Copenhagen City Heart Study war die Assoziation zwischen Lp(a) und dem kardiovaskulären Risiko bei LDL-C-Werten <100 mg/dl aufgehoben. In ähnlicher Weise zeigte die große US-amerikanische Family Heart Database, dass eine LDL-Cholesterinsenkung die negative epidemiologische Assoziation von Lipoprotein(a) mit rezidivierenden atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen (ASCVD) bei Höchstrisikopatientinnen und -patienten deutlich abschwächt.
b) Potenzielle wirkstoffspezifische Effekte
In der Vergangenheit wurde über positive wie negative substanzspezifische Effekte für verschiedene Wirkstoffe innerhalb einer mechanistischen Klasse berichtet. Beispielsweise zeigten der CETP-Inhibitor Torcetrapib in der ILLUMINATE-Studie oder der PCSK9-Antikörper Bococizumab in den SPIRE-Studien unerwartete wirkstoffspezifische Nebenwirkungen. In Lp(a)HORIZON wurde über eine sehr große Anzahl von Teilnehmenden (25 %) mit Reaktionen an der Injektionsstelle und eine sehr hohe Anzahl von ~40 % mit konstitutionellen Symptomen und grippeähnlichen Reaktionen berichtet, ebenso wie über mehr Überempfindlichkeitsreaktionen/Anaphylaxien im Vergleich zu anderen Antisense-Oligonukleotid-Therapien. Es ist noch unbekannt, aber vorstellbar, dass das Lp(a)-ASO Pelacarsen spezifische Effekte aufweist, welche die klinische Wirkung abgeschwächt haben, und die möglicherweise mit anderen Lp(a)-Senkern nicht auftreten.
c) Fragen zur Pathogenität von Lp(a)
Genomweite Assoziationsstudien und andere Untersuchungen hatten postuliert, dass Lp(a) bezogen auf die Menge an ApoB in jedem Partikel mit einem mehr als 6-fach höheren ASCVD-Risiko assoziiert ist. Lp(a)HORIZON stellt diese Sichtweise infrage. Wenn man den Cholesterin-Gehalt des Lp(a) in Lp(a)HORIZON berechnet (Rosenson-Marcovina-Formel), ergibt sich für eine 77-prozentige Reduktion von Lp(a) nach der Regressionskurve der Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration eine erwartete relative Risikoreduktion (RRR) zwischen 5 % und 12 % mit größeren absoluten Risikoreduktionen (ARR) bei höheren Lipid-Ausgangswerten. Tasächlich waren jedoch die in der Studie beobachteten RRRs jedoch geringer, nicht vorhanden oder sogar negativ. Die neutralen Studienergebnisse sind selbst unter der Annahme, dass die Pathogenität von Lp(a) vollständig durch seinen Cholesteringehalt vermittelt wird, schwer zu verstehen. Die Ergebnisse deuten auch darauf hin, dass postulierte Nicht-Cholesterin-Effekte von Lp(a), wie mutmaßliche proinflammatorische oder prothrombotische Wirkungen, möglichweise eine untergeordnete klinische Rolle spielen. Wenn eine 77 %ige Reduktion von Lp(a) einen klinisch bedeutsamen anti-entzündlichen Effekt ausüben würde, wäre bei den Personen mit höheren hsCRP-Ausgangswerten eine größere relative Risikoreduktion zu erwarten gewesen. Daher schließen die Daten die Möglichkeit nicht aus, dass Off-Target-Effekte von Pelacarsen den klinischen Nutzen der Senkung des Lp(a)-assoziierten Cholesterins aufgehoben haben könnten. Zudem kann der provokante Gedankengang in Erwägung gezogen werden, dass eine Senkung von Lp(a) auch unvorteilhafte Effekt haben könnte. Lp(a) ist evolutionär hochkonserviert, d. h. Lp(a) könnte theoretisch in bestimmten Situationen auch unbekannte positive Effekte beispielsweise im Rahmen von physiologischen Prozessen wie Wundheilung, Gewebereparatur und Hämostase besitzen. Gegen diese Möglichkeit sprechen jedoch eindeutige genetische Daten, welche keinen negativen Phänoty bei Personen mit sehr niedrigen Lp(a)-Serumkonzentrationen zeigen. Ich betone jedoch, dass es sich hier um Spekulationen handelt.
Haben die Lp(a)HORIZON-Daten Konsequenzen dafür, wer getestet werden sollte?
Die Lp(a)HORIZON-Studie ändert nichts an der starken epidemiologischen und genetischen Evidenz für Lp(a) als unabhängigen Risikomarker. Daher bleiben die EAS-Empfehlungen unverändert: Lp(a) sollte bei Erwachsenen mindestens einmal gemessen werden, um Personen mit einem hohen kardiovaskulären Risiko zu identifizieren. Ein Screening wird auch bei Jugendlichen mit einem ischämischen Schlaganfall in der Anamnese oder einer Familienanamnese mit vorzeitiger ASCVD oder hohem Lp(a) und ohne andere identifizierbare Risikofaktoren empfohlen. Ein Kaskadenscreening auf hohes Lp(a) wird bei familiärer Hypercholesterinämie (FH), einer Familienanamnese mit (sehr) hohem Lp(a) sowie einer eigenen oder familiären ASCVD-Anamnese empfohlen.5
Haben die Lp(a)HORIZON-Daten Konsequenzen für die Schwellenwerte?
Nein – die EAS-Empfehlungen bleiben unverändert: Unter 30 mg/dl (unter 75 nmol/l) besteht ein geringes Risiko, es ist keine weitere Bestimmung notwendig. Im Bereich 30 bis 50 mg/dl (75 bis 125 nmol/l) besteht eine Grauzone. Über 50 mg/dl (über 105 nmol/l) besteht ein hohes Risiko, wobei das Risiko mit steigender Konzentration weiter zunimmt.
Welche Konsequenz hat ein hohes Lp(a) vor dem Hintergrund der Lp(a)HORIZON-Studie?
Ein wichtiges Ergebnis von Lp(a)HORIZON ist, dass die Pathogenität von Lp(a) bei sehr guter Behandlung der anderen Risikofaktoren deutlich vermindert ist. Hier können die Basis-Daten der der Studie als Maßstab dienen. Insbesondere sollte bei Patientinnen und Patienten mit sehr hohem Risiko das LDL-C mindestens unter 55 mg/dl (<1,4 mmol/l) gesenkt werden, bei Personen mit Progress unter Therapie oder Mehrgefäß-Manisfestation unter 40 mg/dl (<1,0 mmol/l).
Da die Lp(a)-Konzentrationen zu über 90 % genetisch determiniert sind, sollte die Entdeckung eines hohen Spiegels zudem ein Kaskadenscreening in der Familie veranlassen. Ein einmaliger Lp(a)-Test wird für alle Verwandten empfohlen, um eine rechtzeitige Risikostratifizierung und präventive Behandlung zu etablieren.
Eine offene Frage ist der Nutzen einer Lp(a)-Senkung durch aktuelle Strategien, insbesondere durch Lipoprotein-Apherese bei Personen, die bereits niedrige LDL-C-Spiegel aufweisen, aber auch durch PCSK9- und CETP-Hemmer unabhängig von der LDL-C Senkung. Die Lp(a)HORIZON-Studie zeigt keinen klinischen Nutzen der Lp(a)-Senkung mit Pelacarsen. Daher müssen Kosten und Belastungen gegen die fehlende Datenlage für einen klinischen Effekt der Lp(a)-Senkung per se abgewogen werden.
Sollten die laufenden Studien mit Lp(a)-senkenden Substanzen fortgesetzt werden?
Die Ergebnisse der Lp(a)HORIZON-Studie unterstreichen die großen Lücken in unserem Verständnis von Lp(a) und stellen auf keinen Fall einen Schlusspunkt für dieses Forschungsfeld dar. Weitere Forschung ist essenziell, um zu klären, ob eine Senkung von Lp(a) mit anderen Wirkstoffen und in anderen Populationen atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankungen und Aortenklappenstenosen reduzieren kann.
Fazit: Es bleibt interessant in der Lipidologie!
