Lp(a)HORIZON (NCT04023552) ist eine randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde multizentrische globale Phase-3-kardiovaskuläre Endpunktstudie, welche die Wirkung des Antisense-Oligonukleotids Pelacarsen auf das Auftreten von schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (4-Punkt-MACE) bei 8.323 Patientinnen und Patienten mit erhöhten Lp(a)-Spiegeln und einer bestehenden Herz-Kreislauf-Erkrankung (CVD) untersucht. Das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von Pelacarsen in der Studie entsprach den zuvor gemeldeten Daten der Phase 2. Obwohl die geplante, signifikante Senkung der Lp(a)-Spiegel im Blut erreicht wurde, übersetzte sich dies im Studienzeitraum in der Gesamt-Population nicht in einen statistisch signifikanten klinischen Vorteil bei der Vermeidung von Herzinfarkten, Schlaganfällen oder kardiovaskulär bedingten Todesfällen im Vergleich zu Placebo.
In Deutschland gibt es im Vergleich zu anderen Industrie-Ländern eine deutlich größere Aufmerksamkeit für Lipoporotein(a). Dies hat dazu beigetragen, dass wir in Deutschland mit über tausend randomisierten Patientinnen und Patienten substantiell an der HORIZON-Studie beteiligt sind und diese daher unsere Versorgungsrealität besser abbildet als andere Studien. Für eine Interpretation der Ergebnisse sind die Details der Daten zwingend erforderlich, welche für den AHA-Kongress 2026 in der ersten November-Woche angekündigt sind. Drei Themen werden von Interesse sein:
- Patientenpopulation. Die Teilenehmenden von HORIZON sind exquisit gut behandelt. Zum Beispiel nehmen mehr als die Hälfte ein potentes Statin in Kombination mit Ezetimib und über 10 % einen PCSK9-Hemmer ein, das mittlere LDL-C war schon zu Baseline extrem gut gesenkt (64,6 mg/dl bzw. 1,67 nmol/l). Eine Lipid-bezogene Intervention muss hier zusätzlich effektiv sein. Nur ca. 25 % hatten einen Diabetes, nur ca. 14 % waren Raucher, Faktoren welche vermutlich die Pathogenität von Lp(a) und damit den theoretischen Effekt einer Lp(a)-Senkung erhöhen. Eine sehr zentrale Frage ist daher die Effektivität von Pelacarsen in Subgruppen mit höherem LDL-C und hohen Lp(a)-Ausgangswerten.
- Substanz. Das Sicherheitsprofil kann erst anhand der Publikationen beurteilt werden, hier sind Fragen offen. Pelarcarsen ist ein Antisense-Oligonukleotids. Andere große Entwicklungsprogramme (z.B. Amgen mit Olpasiran und Eli Lilly mit Lepodisiran) setzen auf die siRNA-Technologie, welche in Phase-2-Daten Senkungen von über 90 % erzielte. Diese Studien laufen und sind um so wichtiger.
- Konzept. Eine wissenschaftlich besonders spannende Frage ist, welcher Anteil der Pathogenität der Lp(a)-Partikel durch ihren Cholesterin-Gehalt bedingt ist, und welcher Anteil möglicherweise zusätzlich durch spezifische negative, z.B. inflammatorische Effekte, vermittelt wird. Sollte die Pathogenität allein Cholesterin-vermittelt sein, was genetische Analysen postuliert haben, wäre eine 80%-Senkung der Lp(a) ähnlich wirksam wie ein niedrig-dosiertes Statin, d.h. der Effekt würde in einer Population wie HORIZON nicht ausreichen, um MACE zusätzlich zu Statin, Ezetimib und z.T. PCSK9-Hemmern weiter zu senken.
Fazit: Es bleibt spannend. HORIZON wird wichtige Fragen beantworten, aber wir müssen uns noch bis zur ersten November-Woche gedulden. HORIZON zeigt erneut, dass eine Leitlinien-gerechte Prävention, insbesondere mit einer optimalen LDL-C Senkung, sehr wirksam MACE reduziert. Die andere Seite der gleichen Medaille ist, dass es Studien mit neuen Wirkprinzipien „on top“ immer schwieriger haben.
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