Blutdrucksenkung mit Zilebesiran

 

ESC Congress 2025 | KARDIA-3: In der Phase-2-Studie wurde die Wirksamkeit des siRNA-Wirkstoffs Zilebesiran als Add-on zur Standardtherapie über 6 Monate bei Personen mit unkontrollierter Hypertonie und hohem kardiovaskulärem Risiko untersucht. Prof. Neha Pagidipati (Durham, USA) stellte die Studiendaten in der Session Hot Line 4 vor.1

 

Prof. Ulrich Laufs (Universitätsklinikum Leipzig) kommentiert.

Von:

Dr. Heidi Schörken

HERZMEDIZIN-Redaktion

 

Prof. Ulrich Laufs

Rubrikleiter Prävention

 

04.09.2025

 

Bildquelle (Bild oben): Songquan Deng / Shutterstock.com

Studiendesign und Methodik

 

Die doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Studie wurde in 5 Ländern durchgeführt. Eingeschlossen wurden Erwachsene mit bekannter CVD oder hohem kardiovaskulären (CV) Risiko (definiert als 10-Jahres-Risiko für ASCVD > 15 % oder eGFR 30–59 ml/min/1,73 m2). Zusätzliches Einschlusskriterium war unkontrollierte Hypertonie (mittlerer systolischer Blutdruck [SBP] 140–170 mmHg und mittlerer 24-h-SBP 130–170 mmHg) unter 2-4 Antihypertensiva, einschließlich Kalziumkanalblocker oder Diuretika. In diese Analyse gingen nur Daten von Personen mit einer eGFR ≥45 ml/min/1,73 m2 ein. Die Auswertung der Subgruppe mit einer eGFR 30-45 ml/min/1,73 m2 erfolgte separat.


Eingeschlossene Personen erhielten 1:1:1 randomisiert eine einmalige Dosis Zilebesiran (300 mg oder 600 mg s.c.) oder Placebo. In den ersten 3 Monaten wurde die antihypertensive Medikation unverändert fortgesetzt (außer bei SBP >160 mmHg oder klinischer Indikation). Nach 3 Monaten war eine Intensivierung der antihypertensiven Therapie erlaubt bei persistierendem SBP >140 mmHg. Primärer Endpunkt war die Änderung des mittleren SBP nach 3 Monaten.

Ergebnisse

 

In die Analyse gingen Daten von 270 Personen ein (mittleres Alter 67 Jahre, 45 % Frauen, 23 % mit CVD und 77 % mit hohem CV-Risiko). Der mittlere SBP/DBP (diastolische Blutdruck) betrug jeweils 144/80 mmHg und der mittlere 24-h-SBP/DBP 144/80 mmHg zur Baseline. Die Teilnehmenden nahmen 2 (53 %), 3 (36 %) oder 4 (11 %) Antihypertensiva ein.


Primärer Endpunkt: Nach 3 Monaten betrug die Placebo-adjustierte mittlere Änderung des SBP −5,0 mmHg; 95%KI [−9,9; −0,2] und −3,3 mmHg; 95%KI [−8,2; 1,6] jeweils für 300 mg und 600 mg Zilebesiran. Beide Änderungen waren nach Adjustierung für Multiplizität statistisch nicht signifikant.

 

Sekundäre Endpunkte: Nach 6 Monaten betrugen die Placebo-adjustierten mittleren Änderungen des SBP: −3,9; 95%KI (−8,5; 0,7) und −3,6; 95%KI (−8,2; 1,0) jeweils für Zilebesiran 300 mg und 600 mg. Die Placebo-adjustieren mittleren Änderungen des 24-h-SBP betrugen: −5,5 mmHg; 95%KI (−9,4; −1,5) und −7,4 mmHg; 95%KI (−11,3; −3,4) und des nächtlichen SBP −6,6 mmHg; 95%KI (−11,0; −2,2) und −8,2 mmHg; 95%KI (−12,6 bis −3,8) jeweils für Zilebesiran 300 mg und 600 mg. In einer Post-hoc-Analyse von Personen mit SBP ≥140 mmHg und Diuretika-Einnahme führte Zilebesiran 300 mg zu einer Placebo-adjustierten mittleren SBP-Senkung von −9,2 mmHg; 95%KI (−17,3; −1,2).


Unerwünschte Ereignisse, darunter Hyperkaliämie, Nierenfunktionsstörungen und Hypotonie, waren überwiegend mild bis moderat ausgeprägt und vorübergehend. Interventionen waren nur selten erforderlich. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten bei jeweils bei 3,8 % vs. 4,5 % der Personen in den Zilebesiran-Gruppen gegenüber der Placebo-Gruppe auf.

Fazit

 

Eine Einzeldosis Zilebesiran (300 mg s.c.) führte zu einer SBP-Senkung um 5 mmHg gegenüber Placebo nach 3 Monaten, allerdings ohne statistische Signifikanz. Das Ziel der Phase-2-Studie, Informationen für die Konzeption zukünftiger Studien zu liefern, wurde dennoch erreicht. Insgesamt unterstützen die bisherigen Erkenntnisse des Phase-2-Studienprogramms zukünftige Phase-3-Studien zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Inclisiran bei unkontrollierter Hypertonie. 

Expertenkommentar

 

Zilebesiran ist ein siRNA-Wirkstoff, der die Produktion von Angiotensinogen in der Leber und damit das RAAS hemmt. In den Studien KARDIA-1, KARDIA-2 und KARDIA-3 wurde eine einmalige subkutane Gabe untersucht. In der KARDIA-1-Studie zeigte Zilebesiran eine systolische 24h-BD-Senkungen um 7–16 mmHg nach 3–6 Monaten. In KARDIA-2 wurde Zilebesiran als Add-on zu Diuretika, Amlodipin, Olmesartan getestet und vermittelte systolische 24h-BD-Senkungen zwischen 12 und 4,0 mmHg. Die aktuelle KARDIA-3-Studie zeigt zusätzlich zu einer Therapie mit 2-4 verschiedenen antihypertensiven Wirkstoffen eine Placebo-adjustierte mittlere Änderungen des 24-h-SBP von 5,5 mmHg bis 7,4 mmHg. Dieser Effekt ist klinisch relevant, jedoch im Vergleich zu den Vorstudien geringer. Die deutliche Absenkung des Blutdruckes in der Placebo-Gruppe ist für Phase-2-Studien nicht ungewöhnlich und einer insgesamt besseren Therapie und Einnahmetreue unter Studienbedingungen geschuldet. Die Hintergrund-Therapie scheint für die Effektstärke des Wirkprinzips von Bedeutung zu sein, in Kombination mit Diuretika betrug die Senkung bis zu 9,2 mm Hg nach 3 und noch 8,3 mm Hg nach 6 Monaten. Die Studiengruppe hat die Phase-3-Studie ZENITH mit ca. 11.000 Patienten angekündigt. Diese Studie wird wichtige Informationen zu Blutdrucksenkung, kardiovaskulären Ereignissen und Sicherheit einer subkutanen Injektion der Angiotensinogen-siRNA (2 x pro Jahr) liefern – einer prinzipiell sehr einfach durchzuführenden Therapie welche konzeptionell die Möglichkeiten der kardiovaskulären Prävention erheblich erweitern könnte.

Zur Person

Prof. Ulrich Laufs

Prof. Ulrich Laufs ist Direktor der Klinik und Poliklinik für Kardiologie am Universitätsklinikum Leipzig. Zu seinen Schwerpunkten gehören insbesondere die kardiovaskuläre Prävention und Lipidstoffwechselstörungen. Er ist Co-Editor-in-Chief des DGK-Fachjournals Clinical Research in Cardiology (CRIC).

Bildquelle: Ronny Kretschmer / HKM

Referenzen

 

  1. Pagidipati N. KARDIA-3 trial examines blood-pressure lowering effects of zilebesiran in hypertensive. Hot Line 4, 30.08.2025, Madrid, ESC 2025

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