Fokussiertes Update der ESC-Leitlinie für das Management der Dyslipidämie

Atherosklerose wird durch die fortschreitende Ablagerung von LDL-C und anderen Apolipoprotein-B-haltigen Lipoproteinen in der Arterienwand verursacht, was Entzündungsreaktionen auslöst, die zur Bildung und Progression von atherosklerotischen Plaques führen. Im Laufe der Zeit vergrößern sich die atherosklerotischen Plaques, wodurch das Risiko für ein akutes atherosklerotisches kardiovaskuläres Ereignis ansteigt. LDL-C ist nicht nur ein Risikofaktor, sondern auch eine direkte Ursache für ASCVD (atherosklerotische kardiovaskuläre Krankheiten). Die Senkung der LDL-C-Spiegel ist daher die Hauptsäule zur Verhinderung von kardiovaskulären Ereignissen.

Dieses fokussierte Update unterstützt weiterhin das Konzept der ESC-Leitlinie 2019, das geschätzte 10-Jahres-Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis als Richtwert für die Intensität der LDL-C-Senkung heranzuziehen. Neu ist die Empfehlung für die Verwendung der Risikoscores SCORE2 und SCORE2-OP (anstelle des SCORE-Algorithmus) für Personen mit CVD im Alter zwischen 40–89 Jahren (im Einklang mit den ESC-Leitlinien zur CVD-Prävention in der klinischen Praxis aus dem Jahr 2021⁴). SCORE2-OP ermöglicht eine genauere Risikoeinschätzung bei älteren Personen (70–89 Jahre). Die Risiko-Kategorien (basierend auf SCORE2 und SCORE2-OP) wurden neu definiert (siehe Abb. 1). Demographische Faktoren, Komorbiditäten und Biomarker sind Risikomodifikatoren, die die Einstufung in eine höhere Risikokategorie rechtfertigen oder als Entscheidungshilfen für LDL-C-Ziele und lipidsenkende Maßnahmen dienen können.

• Demographische Faktoren und Komorbidität: Angehörige mit früher CVD (<55 Jahre Männer und <60 Jahre Frauen), Hochrisiko-Ethnie (süd-asiatisch), Stress-Symptome, Einsamkeit, Übergewicht, körperliche Inaktivität, chronische Entzündungen, psychische Erkrankungen, vorzeitige Menopause, HIV-Infektion, Preklampsie oder andere hypertensive Erkrankungen in der Schwangerschaft
• Biomarker: Dauerhaft erhöhtes hs-CRP (> 2 mg/l) und erhöhte Lp(a)-Spiegel
  

Die LDL-C-Ziele und Interventionsstrategien haben sich gegenüber der Leitlinie von 2019 nicht geändert (Abb. 1). Die Intensität der LDL-C-Senkung hängt von der Risikoklassifikation ab. Auch die Empfehlungen zum Beginn einer medikamentösen LDL-C-senkenden Therapie gelten weiterhin abhängig vom Risiko und LDL-C-Spiegel zur Baseline. Die Risikoeinschätzung nach SCORE2 und SCORE2-OP dient ausschließlich zur Klassifikation vor Beginn der Lipidsenkung, aber nicht für die Re-Evaluierung während des Therapieverlaufs.

Die Empfehlungen zu Statinen, Ezetimib und PCSK9-Antikörpern bleiben unverändert bestehen. Neu dagegen, ist die Empfehlung des oralen niedermolekularen Wirkstoffs Bempedoinsäure zur medikamentösen LDL-C-Senkung bei Personen mit Statin-Intoleranz (1B-Empfehlung). Bei Personen mit hohem oder sehr hohem Risiko kann Bempedoinsäure zusätzlich zu Statinen in Erwägung gezogen werden. Ezetimib, PCSK9-Antikörper und Bempedoinsäure können sowohl einzeln oder in Kombination als Add-On zu Statinen gegeben werden, wenn das LDL-C-Ziel trotz maximal verträglicher Statin-Dosis nicht erreicht wird. Die Wahl des Wirkstoffs richtet sich nach dem Bedarf der LDL-C-Senkung (siehe Abb. 2). Bei Personen mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie und unzureichender Wirksamkeit von Statinen und PCSK9-Inhibitoren stellt Evinacumab (monoklonaler Antikörper gegen ANGPTL3) eine wirksame Option dar. Der PCSK9-siRNA-Wirkstoff Inclisiran könnte zukünftig eine Alternative zu PCSK9-Antikörpern darstellen. Allerdings sind hier die Ergebnisse der laufenden Studien ORION-4 und VICTORION-2P abzuwarten, die 2026 und 2027 erwartet werden. 

Weiterhin gilt die Empfehlung der Leitlinie 2019, dass die LDL-C-Spiegel im Zeitraum von 4-6 Wochen nach Beginn oder Intensivierung der lipidsenkenden Therapie erneut kontrolliert werden sollen.

Bereits vor 20 Jahren wurde die Assoziation zwischen intensiver Lipidsenkung und Outcomes nach ACS klar nachgewiesen, die das Prinzip „Je niedriger, desto besser“ unterstützt. Sowohl im frühen Setting als auch während der chronischen stabilen Phase ist die LDL-C-Senkung eine Hauptsäule für das Management von Personen mit ACS. Allerdings werden die LDL-Ziele mit der 2019 empfohlenen schrittweisen Aufdosierung mehrheitlich nicht erreicht. Neu eingeführt wurde daher das Prinzip „Je schneller und je niedriger, desto besser“ sowie folgende Empfehlungen für Patientinnen und Patienten mit akutem Koronarsyndrom mit und ohne vorhergehende lipidsenkende Therapie:

• Personen mit lipidsenkender Therapie: Intensivierung der LDL-C-Senkung bereits während der ACS-Hospitalisierung.
• Therapie-naïve Personen: Beginn der hoch-intensiven Statin-Therapie ggf. in Kombination mit Ezetimib (falls absehbar ist, dass das LDL-C-Ziel mit einer Statin-Monotherapie nicht erreicht werden kann).

Nach Beginn oder Intensivierung der lipidsenkenden Therapie sind die LDL-C-Spiegel im Zeitraum von 4–6 Wochen erneut zu kontrollieren. Eine lebenslange Lipidsenkung wird dringend empfohlen.

Epidemiologische und genetische Studien weisen auf einen kausalen und direkten Zusammenhang zwischen Lp(a)-Spiegeln und dem Risiko für ASCVD bzw. Aortenklappenstenose (AVS) hin. Das Risiko gilt als klinisch relevant bei Lp(a)-Spiegeln >50 mg/dl (betrifft ca. 20 % der Bevölkerung) und steigt mit zunehmenden Lp(a)-Spiegeln weiter an. Lp(a)-Spiegel sollten mindestens einmal im Leben gemessen werden, insbesondere falls eine familiäre Vorgeschichte für frühzeitig beginnende ASCVD vorliegt. Ein Lp(a)-Risiko-Nutzen-Algorithmus ist hier online verfügbar.

Mehrere Wirkstoffe zur Lp(a)-Senkung befinden sich derzeit in der klinischen Prüfung, wie Antisense-Oligonukleotide oder siRNA, die die Lp(a)-Spiegel um ca. 80–90 % senken. 

Triglycerid-Spiegel sind unabhängig vom LDL-C-Spiegel mit einem erhöhten CV-Risiko assoziiert. Bei Hochrisiko-Personen werden Statine als Mittel der Wahl zur Reduktion des CVD-Risikos empfohlen. Die derzeit verfügbaren Fibrate haben nur moderate Triglycerid-senkende Effekte. Die Empfehlungen der Leitlinie von 2019 gelten weiterhin für den Einsatz von Fenofibrat und Bezafibrat (Klasse IIb-Empfehlung). Fibrate sind nicht zur Senkung von Gesamt-Cholesterin oder LDL-C indiziert. Mehrere neue Triglycerid-senkende Wirkstoffe (Antisense-Oligonukleotide und siRNA), die auf ApoC3 gerichtet sind und eine Trigylcerid-Senkung von ca. 80 % erreichen, sind derzeit in der klinischen Entwicklung.

Weitere Empfehlungen (Klasse IIaB) sind:

• Hochdosiertes Icosapent-Ethyl (2 x 2 g/Tag) kombiniert mit einem Statin kommt bei hohem oder sehr hohem Risiko und erhöhten Triglycerid-Spiegeln (Nüchtern-Triglyceridwert 135–499 mg/dl) zur Reduktion des CVD-Risikos in Betracht.
• Volanesorsen (300 mg/Woche) kommt bei Patientinnen und Patienten mit Familiären Chylomikronämie Syndrom (FCS) und schwere Hypertriglyceridämie (>750 mg/dl) zur Reduktion des Risikos für Pankreatitis in Betracht.

Bei Menschen mit HIV ist das Risiko für ASCVD im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung aufgrund von chronischen Entzündungen, Immunaktivierung und Dyslipidämie durch die antiretrovirale Therapie verdoppelt. Basierend auf neueren Studiendaten wurde gegenüber der Leitlinie von 2019 die Empfehlung zur lipidsenkenden Therapie mit Statinen verstärkt: Statine werden zur Primärprävention bei Personen mit HIV-Infektion ab dem 40. Lebensjahr empfohlen, unabhängig vom kardiovaskulären Risiko und LDL-C-Spiegel. Die Wahl des Statins erfolgt abhängig von potenziellen Arzneimittel-Interaktionen (Klasse 1B-Empfehlung).

Die Anthrazyklin-basierte Chemotherapie ist zentraler Bestandteil vieler Chemotherapie-Regime für zahlreiche Tumortypen (z. B. Brustkrebs oder Lymphom). Abhängig von der kumulierten Dosis ist die Anthrazyklin-basierte Chemotherapie mit der Entwicklung einer Herzinsuffizienz bei bis zu 20 % der Patientinnen und Patienten innerhalb von 5 Jahren verbunden. In Zusammenschau der unterschiedlichen vorliegenden neueren Studien unterstützt dieses Update folgende Empfehlung der ESC-Guidelines Kardioonkologie aus dem Jahr 2022⁵: Statine kommen in Betracht bei Erwachsenen mit hohem oder sehr hohem Risiko für eine Chemotherapie-bedingte kardiovaskuläre Toxizität, um das Risiko einer Anthrazyklin-induzierten kardialen Dysfunktion zu reduzieren (Klasse IIaB-Empfehlung).

Die Bedeutung der gesunden Ernährung zur Senkung der LDL-C-Spiegel und des CVD-Risikos wurde umfassend in den Leitlinien 2019 diskutiert. Eine gesunde Ernährung wird definiert als arm an gesättigten Fetten und reich an Vollkornprodukten, Gemüse, Obst und Fisch. Für Nahrungsergänzungsmittel gibt es keine überzeugende Evidenz für die Senkung des CVD-Risikos. Weder Nahrungsergänzungsmittel noch Vitamine werden empfohlen, um das ASCD-Risiko zu senken.

Das fokussierte Update 2025 gibt neue Empfehlungen für die Risikoklassifikation basierend auf SCORE2 und SCORE2-OP. Risikomodifikatoren können zusätzlich als Entscheidungshilfen für lipidsenkende Maßnahmen dienen. Neu ist die Empfehlung von Bempedoinsäure zur medikamentösen LDL-C-Senkung bei Personen mit Statin-Intoleranz. Die Kombination von Statinen, Ezetimib, PCSK9-Antikörpern und Bempedoinsäure ermöglicht eine stärkere LDL-C-Senkung je nach Bedarf. Bei ACS-Hospitalisierung soll die Lipidsenkung schnell begonnen oder intensiviert werden („Je schneller und je niedriger, desto besser“). Neu ist auch die Empfehlung von Statinen für Personen mit HIV-Infektionen oder mit Krebserkrankungen und hohem Chemotherapie-bedingten CVD-Risiko. Von der Einnahme von Nahrungsergänzungsmitteln oder Vitaminen zur Lipidsenkung wird dagegen abgeraten.

Es handelt sich nicht um neue Leitlinien, sondern um eine Aktualisierung nach klaren Regeln der ESC: Diskutiert wurden nur Punkte, zu denen seit 2019 relevante neue Studiendaten vorlagen. Der Text ist ein Konsens zum Teil intensiver Diskussionen von ca. 20 Autoren der EAS und der ESC sowie weiteren ca. 100 Reviewern aus der ganzen Welt.

Die aktuelle Studienlage unterstreicht nach einhelliger Sicht das Prinzip der LDL-Zielwerte in Abhängigkeit vom individuellen Risiko. Die Empfehlungen wurden auf die aktuellen Risiko-Rechner angepasst. Neu und klinisch wichtig sind die Risikomodifikatoren, die zusätzlich zu dem SCORE2 / SCORE2-OP das individuelle Risiko bestimmen. Besonderen Fokus legen die Empfehlungen auf erhöhtes Lipoprotein(a), HIV und Tumor-Patientinnen und -Patienten. Wichtig: die Zielwerte selber wurden durch die neuen Studien weiter gestützt und mussten nicht modifiziert werden.

Eine „einfache“ Empfehlung aufgrund der neuen Studien war die Aufnahme der Bempedoin-Säure als dritte orale Therapie-Option zur LDL-C Senkung. Eine Abwertung erfahren die Fibrate, die nicht mehr zur Cholesterin-Senkung indiziert sind. Eine Nischen-Indikation für Fenofibrat und Bezafibrat in Einzelfällen bei Hypertriglyzeridämie bliebt bestehen, allerdings nicht zur Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse oder Pankreatits. Hochdosiertes (4 g) Icosapent-Ethyl erhält auf dem Boden der klar positiven REDUCE-IT-Studie eine IIaB-Empfehlung bei Hypertriglyceridämie und ASCVD, wird allerdings derzeit in Deutschland nicht erstattet. Für das extrem seltene aber schwerwiegende Familiäre Chylomikronämie Syndrom (FCS) steht das ApoC3 ASO Volanesorsen zur Verfüngung, welches aber vermutlich in Kürze durch die pharmakologisch überlegene siRNA Olezarsen abgelöst und dann obsolet wird.

Die neue Studienlage zum Akuten Koronarsyndrom wurde wörtlich mit folgenden Begriffen zusammengefasst: „the sooner, the lower, the better“ und „strike early and strong“. Die Umsetzung dieses klinisch wichtigen Prinzips ist die Verwendung einer LDL-senkenden Kombinationstherapie. In der Regel (IIaB) sollte bei ACS direkt mit einer Kombination aus Atorvastatin oder Rosuvastatin mit Ezetimib begonnen werden. Patientinnen und Patienten mit ACS und bestehender Lipidsenkung profitieren von deren Intensivierung.

Aus Kardiologen-Sicht tun sich viele Kolleginnen und Kollegen im Lipid-Sektor traditionell schwer mit einer stringenten Beurteilung der Datenlage zu Ernährung und Nahrungsergänzungs-Mitteln. Es lag derart viel neue neutrale (oder sogar negative) Evidenz aus diesem Bereich vor, dass – wenn auch mit einer etwas schwurbelig formulierten Empfehlung – für Nahrungsergänzungsmittel und Vitamine erstmals eine klare Klasse-III-Empfehlung ausgesprochen wurde: Das bedeutet, diese Stoffe sollen zur Prävention von ASCVD nicht verwendet werden.

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