Eine chronische Nierenfunktionsstörung gehört zu den häufigsten Langzeitkomplikationen nach Herztransplantation (HTX). Neben vorbestehenden Nierenerkrankungen und perioperativen Komplikationen trägt insbesondere die langfristige immunsuppressive Therapie, vor allem mit Calcineurininhibitoren, zur fortschreitenden Einschränkung der Nierenfunktion bei. SGLT2-Inhibitoren haben in großen randomisierten Studien bei Patientinnen und Patienten mit chronischer Nierenerkrankung unabhängig vom Vorliegen eines Diabetes mellitus nephroprotektive Effekte gezeigt. Personen nach Organtransplantation waren in diesen Studien jedoch weitgehend nicht berücksichtigt.
Die DAPARHT-Studie untersuchte daher, ob Dapagliflozin auch bei herztransplantierten Patientinnen und Patienten den chronischen Verlauf der Nierenfunktion günstig beeinflussen kann und unter begleitender Immunsuppression sicher eingesetzt werden kann. In die multizentrische, randomisierte, doppelblinde und placebokontrollierte Studie wurden insgesamt 430 Patientinnen und Patienten eingeschlossen, deren Herztransplantation mindestens ein Jahr zurücklag und die eine eGFR von mindestens 25 ml/min/1,73 m² aufwiesen. Die Randomisierung erfolgte im Verhältnis 1:1 zu Dapagliflozin (n=217) oder Placebo (n=213). Die verblindete Behandlungsphase betrug 12 Monate, gefolgt von einer geplanten 2-jährigen offenen Verlängerungsphase.
Primärer Endpunkt war der chronische eGFR-Verlauf von 2 Wochen nach Randomisierung bis zum Ende des 12-monatigen Beobachtungszeitraums. Durch den Beginn der Analyse nach 2 Wochen sollte der initiale hämodynamisch bedingte eGFR-Abfall unter SGLT2-Inhibition vom längerfristigen Nierenfunktionsverlauf abgegrenzt werden. Sekundäre Endpunkte umfassten Veränderungen des Körpergewichts, der Albuminurie bei Patienten mit initial erhöhter Albuminausscheidung sowie des HbA1c bei Patienten mit Typ-2-Diabetes. Zusätzlich wurden unerwünschte Ereignisse, insbesondere Infektionen, Transplantatabstoßungen und mögliche Wechselwirkungen mit Immunsuppressiva, erfasst.
Die Patientinnen und Patienten waren im Mittel 53 Jahre alt, etwa 30 % waren Frauen. Die mediane Zeit seit Herztransplantation lag bei 6,6 beziehungsweise 7,1 Jahren. Die Nierenfunktion war mit einer mittleren eGFR von 67 ± 22 ml/min/1,73 m² in beiden Gruppen vergleichsweise gut erhalten. Die Mehrzahl erhielt eine immunsuppressive Therapie mit Calcineurininhibitoren, überwiegend Tacrolimus.
Von den 430 randomisierten Patientinnen und Patienten gingen 424 in die primäre Wirksamkeitsanalyse ein (215 unter Dapagliflozin und 209 unter Placebo). Der primäre Endpunkt wurde erreicht. Unter Dapagliflozin zeigte sich zwischen Woche 2 und Monat 12 ein günstigerer eGFR-Verlauf als unter Placebo. Der adjustierte Unterschied in der eGFR-Veränderung betrug 1,7 ml/min/1,73 m² (95%KI [0,1–3,3]; p=0,03). Dabei zeigte sich unter Dapagliflozin zunächst der für SGLT2-Inhibitoren typische frühe Abfall der eGFR, gefolgt von einer Erholung im weiteren Verlauf. In der Placebogruppe blieb die Nierenfunktion während des 12-monatigen Beobachtungszeitraums weitgehend stabil. Entsprechend war der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen am Ende der Studie relativ gering.
Die präspezifizierten Subgruppenanalysen zeigten überwiegend konsistente Ergebnisse, wobei diese explorativen Analysen nicht für multiples Testen adjustiert waren. Bei Personen mit Diabetes mellitus ergab sich numerisch ein stärkerer Behandlungseffekt, allerdings bei kleinen Fallzahlen und breiten Konfidenzintervallen. Bei den sekundären Endpunkten führte Dapagliflozin zu einer signifikant stärkeren Gewichtsreduktion gegenüber Placebo. Der Unterschied betrug −1,34 kg (95%KI [−2,05;−0,63]). Dagegen zeigten sich für die Albuminurie bei Personen mit initial erhöhter Albuminausscheidung sowie für den HbA1c bei Patienten mit Typ-2-Diabetes keine statistisch gesicherten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
Das Sicherheitsprofil war insgesamt vergleichbar. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten bei 22,3 % unter Dapagliflozin und 18,0 % unter Placebo auf. Unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse wurden bei 7,4 % beziehungsweise 6,6 % der Personen dokumentiert (p=0,78). Harnwegsinfektionen wurden unter Dapagliflozin numerisch häufiger registriert (21 vs. 15 Ereignisse). Fälle von Ketoazidose oder dokumentierte Wechselwirkungen mit Immunsuppressiva traten nicht auf. Transplantatabstoßungen wurden in 3 Fällen unter Dapagliflozin und in keinem Fall unter Placebo beobachtet (p=0,18). Angesichts der geringen Ereigniszahl lässt sich daraus kein gesicherter Unterschied ableiten.
Die Ergebnisse der DAPARHT-Studie sind ermutigend, da sie erstmals in einer randomisierten, placebokontrollierten Studie einen günstigen Effekt von Dapagliflozin auf den chronischen Nierenfunktionsverlauf bei Patienten nach Herztransplantation zeigen. Dies ist klinisch besonders relevant, da die fortschreitende Verschlechterung der Nierenfunktion eine wesentliche Langzeitkomplikation nach HTX darstellt und die langfristig erforderliche immunsuppressive Therapie, insbesondere mit Calcineurininhibitoren, hierzu wesentlich beitragen kann. Effektive nephroprotektive Behandlungsstrategien sind daher in dieser Patientengruppe von großer Bedeutung.
Allerdings müssen die Ergebnisse vor dem Hintergrund der relativ kurzen Beobachtungsdauer von 12 Monaten und der vergleichsweise gut erhaltenen Nierenfunktion zu Studienbeginn interpretiert werden. Bemerkenswert ist insbesondere, dass die eGFR auch in der Placebogruppe während des Studienzeitraums weitgehend stabil blieb. Der signifikante Unterschied im chronischen eGFR-Verlauf ist somit ein vielversprechendes Signal, belegt aber noch nicht, dass Dapagliflozin die langfristige Progression einer chronischen Nierenerkrankung nach Herztransplantation tatsächlich verhindern oder relevant verzögern kann.
Aus meiner Sicht liegt das wesentliche Potenzial von Dapagliflozin darin, die über viele Jahre fortschreitende Nierenfunktionsverschlechterung nach Herztransplantation möglicherweise abzuschwächen und damit langfristig das Risiko einer fortgeschrittenen Niereninsuffizienz zu reduzieren. Um diese Hypothese zu bestätigen, sind jedoch deutlich längere Verlaufsbeobachtungen erforderlich, idealerweise über mindestens 5 Jahre. Neben der Entwicklung der eGFR sollten dabei insbesondere klinisch relevante renale Endpunkte wie eine anhaltende deutliche eGFR-Abnahme, das Auftreten einer fortgeschrittenen chronischen Niereninsuffizienz oder die Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie, neben Transplantatabstoßungen und Infektionen, untersucht werden. Die geplante zweijährige offene Verlängerungsphase wird hierzu erste wichtige zusätzliche Informationen liefern, kann jedoch aufgrund des offenen Designs und der weiterhin begrenzten Beobachtungsdauer eine langfristige randomisierte Untersuchung nicht vollständig ersetzen.
Insgesamt liefert DAPARHT eine wichtige Grundlage für den möglichen Einsatz von SGLT2-Inhibitoren zur Nephroprotektion nach Herztransplantation. Ob sich der beobachtete günstige Effekt auf den eGFR-Verlauf langfristig in einen klinisch relevanten renalen Nutzen übersetzt, bleibt die entscheidende offene Frage.
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