Hypertonie ist ein wichtiger Risikofaktor für einen erneuten Schlaganfall, doch viele Betroffene erreichen die angestrebten Blutdruckwerte von <130/80 mmHg nicht.2,3 Nur 30–40 % der Patientinnen und Patienten erreichen die Zielwerte, die Therapietreue (Adhärenz) in Bezug auf die Selbstüberwachung und Medikamenteneinnahme liegt nur bei etwa 50–60 %, und mehr als 20 % setzen ihre blutdrucksenkenden Medikamente innerhalb eines Jahres ab.4,5
Bei Patientinnen und Patienten mit intrazerebraler Blutung (ICH) ist der Bedarf sogar noch größer. Die RECAP-ICH-Studie zeigte, dass bei ICH-Patientinnen und Patienten eine intensive Blutdrucksenkung das Risiko eines erneuten Schlaganfalls um 38 % senkt, ohne dass es zu einer Zunahme schwerwiegender unerwünschter Ereignisse kommt.6 Die TRIDENT-Studie belegte, dass eine niedrig dosierte Dreifach-Tablette (Telmisartan 20 mg, Amlodipin 2,5 mg und Indapamid 1,25 mg.) als Ergänzung zur Standardtherapie das Risiko eines erneuten Schlaganfalls nach einer ICH um 39 % senkte (HR 0,61; 95%KI [0,41–0,92]; p=0,02).7
Bisher ist unklar, ob das schwach aber lang wirkende Diuretikum Spironolacton die Blutdruckkontrolle nach Schlaganfall verbessern kann, das laut ESC-Leitlinien bei resistenter Hypertonie in Betracht kommt (Klasse IIa). In der Phase-2-Studie REDUCE (NCT04760717) erhielten 160 Personen (geplant waren N=200) nach ischämischen (ICH) oder hämorrhagischem Schlaganfall (frühestens 3 Wochen nach Wiederherstellung) die blutdrucksenkende Standardtherapie oder zusätzlich Spironolacton. Ziel dieser Studie war es, festzustellen, ob Blutdrucktherapien mit Spironolacton bei Schlaganfallpatienten eine bessere blutdrucksenkende Wirkung erzielen als Therapien ohne Spironolacton.
REDUCE war eine pragmatische, randomisierte, offene Studie, in der spironolactonhaltige blutdrucksenkende Therapien mit Standard-Blutdrucksenkern verglichen wurden. Im Rahmen dieser Studie an 5 US-Zentren sollten insgesamt n=200 Patientinnen und Patienten (100 weiße und 100 nicht-weiße) randomisiert werden und entweder eine zusätzliche blutdrucksenkenden Therapie mit einmal täglich verabreichtem Spironolacton (25 mg/d, soweit möglich nach 2–4 Wochen erhöht auf 50 mg/d) oder eine Standard-Blutdruckkontrolle gemäß den AHA/ACC-Leitlinien von 2017 erhalten. Der primäre Endpunkt, systolischer Blutdruck (BD) zu Hause (2-fach Messung morgens und abends über 3–5 Tage), wurde nach 3 Monaten gemessen.
Sekundäre Endpunkte
- diastolischer BD zu Hause nach 3 Monaten
- systolischer und diastolischer BD nach 6 Monaten
- Erreichen des BD-Ziels von <130/80 mmHg nach 3 Monaten
- Anzahl weitere Antihypertensiva nach 3 Monaten
Wichtige Einschlusskriterien
- Symptomatische ICH oder Patienten mit ischämischem Schlaganfall
- Systolischer Blutdruck zu Hause 120–200 mmHg
Wichtige Ausschlusskriterien
- Klinisch signifikante Hyperkaliämie
- eGFR <45 ml/min/1,73 m2
An der Studie nahmen n=160 Patientinnen und Patienten (n=85 in der Spironolacton- und n=75 in der Kontrollgruppe) aus 5 US-amerikanischen Zentren teil: Durchschnittsalter 63 Jahre, 38 % Frauen, etwa 30 % identifizierten sich selbst als Schwarze und 16 % als Hispanics; 54 % mit ICH. Im Gegensatz zu früheren Studien zur Untersuchung von Spironolacton erhielten die Teilnehmenden der REDUCE-Studie zu Studienbeginn lediglich 2 blutdrucksenkende Medikamente.
Der zu Hause gemessene systolische Blutdruck nach 3 Monaten lag im Durchschnitt etwa 8 mmHg niedriger als in der Standardversorgungsgruppe (125,6 mmHg vs. 133,3 mmHg): -7,7 (95 %-KI -11,6, -3,8) mmHg, p=0,0002; nach 6 Monaten: -6,9 (-10,6, -3,2) mmHg, p=0,0004). Auch der diastolische Blutdruck verbesserte sich nach 3 Monaten unter Spironolacton im Vergleich zur Standardversorgung: -4,3 (-7,0, -1,2) mmHg, p=0,0056. Der Effekt war bei Teilnehmenden stärker, bei denen die Zeitspanne zwischen Schlaganfall und Randomisierung kürzer war (<90 gegenüber ≥90 Tagen) und bei denen Adipositas vorlag (BMI ≥30 gegenüber <30 kg/m²; Interaktion: p<0,05 für beide).
Zudem hatte mehr als die Hälfte (52 %) der mit Spironolacton behandelten Patientinnen und Patienten das in den Leitlinien empfohlene Blutdruckziel von 130/80 mmHg oder weniger erreicht, verglichen mit 30 % in der Standardversorgungsgruppe (p=0,01). Teilnehmende, die Spironolacton erhielten, nahmen nach 3 Monaten 2,6 gegenüber 2,1 blutdrucksenkende Medikamente ein (mittlere Differenz 0,5; 95%KI [0,2–0,9]; p=0,004).
Spironolacton wurde insgesamt gut vertragen. Die Raten schwerwiegender unerwünschter Ereignisse waren in beiden Gruppen ähnlich (Spironolacton vs. Standardtherapie):
- schwerwiegende unerwünschter Ereignisse: 15 % vs. 16 %
- Hypotonie: 8 % vs. 1 %
- Schwindel: 5 % vs. 1 %
- Hyperkaliämie: 4 % (keine lebensbedrohlichen Komplikationen) vs.0 %
Die diuretische Wirkung der Aldosteron-/Mineralocorticoidrezeptor-Antagonisten ist schwach, setzt langsam ein und hält lange an. Der maximale diuretische Effekt von Spironolacton wird manchmal erst nach 2 Wochen erreicht. Aufgrund der schwachen Blutdrucksenkung sind sie als Monotherapie zur Behandlung der Hypertonie nicht geeignet. REDUCE ist die erste randomisierte Studie, die speziell die Blutdruckkontrolle durch Spironolacton bei Schlaganfallpatienten im Vergleich zur Standardtherapie untersuchte.
In einer heterogenen Patientengruppe mit vorangegangener intrazerebraler Blutung (ICH) oder einem ischämischen Schlaganfall führte Spironolacton im Vergleich zur Standardtherapie zu klinisch bedeutsamen und anhaltenden Senkungen des Blutdrucks zu Hause. Blutdrucksenkungen dieser Größenordnung gehen mit einem deutlich geringeren zerebrovaskulären Risiko einher. Im Gegensatz zu früheren Studien erhielten die Teilnehmenden zu Studienbeginn lediglich 2 blutdrucksenkende Medikamente, was darauf hindeutet, dass Spironolacton nicht ausschließlich bei Patientinnen und Patienten mit resistenter Hypertonie nach einem Schlaganfall eingesetzt werden sollte. Trotz Blutdruckwerten oberhalb der empfohlenen Zielwerte kam es bei den der Standardversorgung zugewiesenen Teilnehmenden während der Nachbeobachtungszeit kaum zu einer Intensivierung der Behandlung, was auf eine erhebliche Umsetzungslücke in der sekundären Schlaganfallprävention hinweist.
Die - nun schon 25 Jahre alte – PROGRESS-Studie zeigte, dass eine auf Perindopril basierende Therapie das Schlaganfallrisiko insgesamt um 28 % senkte, was vor allem auf die Kombination mit Indapamid zurückzuführen war (Schlaganfallrisiko -43 %).7 Seitdem wurden nur wenige Studien durchgeführt, in denen spezifische Strategien zur Intensivierung der Therapie bei dieser Patientengruppe untersucht wurden. Infolgedessen erfolgt die Eskalation der antihypertensiven Pharmakotherapie nach Schlaganfall oft empirisch.
REDUCE schließt daher eine wichtige Wissenslücke, indem es eine mechanistisch eigenständige Strategie zur Therapie der aldosteronvermittelten Natriumretention untersucht. Allerdings stellen Schlaganfallpatientinnen und -patienten eine Patientengruppe dar, die durch spezifische vaskuläre Risiken, konkurrierende Therapien und Bedenken hinsichtlich der Verträglichkeit gekennzeichnet sind. Aufgrund vielfältiger Limitationen dürfte REDUCE nicht zu einer relevanten Änderung der Leitlinien führen: u. a. relativ kleine, offene Studie mit ausschließliche Selbstmessung zu Hause, 160 statt 200 Personen, 15 % mit fehlenden primären Endpunktdaten, kurze Nachbeobachtung, keine klinischen Ereignisse oder kognitive Outcomes, keine mechanistischen Untersuchungen (Aldosteronspiegel) usw.
REDUCE war nicht darauf ausgelegt, festzustellen, ob Spironolacton weitere Schlaganfälle, kognitive Einschränkungen oder vaskuläre Ereignisse verhindert. Um diese Frage zu beantworten, sind umfangreichere und längerfristige (Phase 3-)Studien erforderlich.
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