Der neue Wirkstoff MAR001 ist ein Antikörper, der Angiopoietin-like Protein 4 (ANGPTL4) inhibiert. Dies steigert die Aktivität der Lipoproteinlipase und führt zu einer Senkung der Serum-Triglyceride. Auf dem AHA Congress 2026 wurde die Phase-2-Studie TYDAL-TIMI 78 vorgestellt und im NEJM veröffentlicht.
TYDAL-TIMI 78 ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-2b-Studie. Es wurden n=235 Erwachsene eingeschlossen, die beim initialen Screening Triglyceride im Nicht-Nüchternzustand von ≥175 mg/dl und Remnant-Cholesterin von ≥35 mg/dl sowie bei einem Bestätigungsscreening Nüchtern-Triglyceride von ≥150 mg/dl und Remnant-Cholesterin von ≥30 mg/dl aufwiesen. Die Teilnehmenden wurden im Verhältnis 1:1:1:1 randomisiert und erhielten über einen Zeitraum von 24 Wochen alle 4 Wochen subkutan entweder MAR001 in einer Dosierung von 300, 450 oder 900 mg oder ein entsprechendes Placebo. Der primäre Endpunkt war die Placebo-bereinigte prozentuale Veränderung der Nüchtern-Triglyceridkonzentration in Woche 12 im Vergleich zum Ausgangswert.
Die mediane Triglyceridkonzentration zu Studienbeginn betrug 249,5 mg/dl (IQR 210,0–313,0). In Woche 12 waren die Nüchtern-Triglyceride -39,1 %, -40,9 % und -45,5 % für die Dosierungen von 300, 450 bzw. 900 mg reduziert (jeweils p<0,001). Bei Teilnehmenden mit einem Ausgangs-Triglyceridspiegel von ≥300 mg/dl lagen die placebobereinigten Veränderungen bei -52,8 %, -53,7 % bzw. -57,2 % (p<0,001). In Woche 12 lagen die placebobereinigten prozentualen Veränderungen des Remnant-Cholesterins zwischen -37,3 % und -40,8 %, jeweils p<0,001. Unerwünschte Ereignisse waren zwischen den Gruppen vergleichbar, ebenso wie Veränderungen der Aminotransferasen und Hyperglykämie-Parameter. Es wurden keine schwerwiegenden Sicherheitsbedenken berichtet.
Die Inhibition von ANGPTL4 durch den Antikörper MAR001 führte zu einer dosisabhängigen Reduktion der Nüchtern-Triglyceride und war gut verträglich. Diese Ergebnisse unterstützen die pharmakologische Inhibition von ANGPTL4 als therapeutischen Ansatz zur Senkung von Triglyceriden.
Die Lipoproteinlipase (LPL) ist ein Schlüsselenzym für den Abbau von Triglyceriden in zirkulierenden Lipoproteinen. Das Angiopoietin-like Protein 4 (ANGPTL4) inhibiert die Lipoproteinlipase und reguliert den Metabolismus triglyceridreicher Lipoproteine. Epidemiologische und genetische Studien weisen darauf hin, dass Menschen mit Mutationen im ANGPTL4-Gen (z. B. der E40K-Variante) nicht nur eine höhere LPL-Aktivität besitzen, sondern auch niedrigere Triglyceridspiegel und ein reduziertes Risiko für KHK zeigen. Daher stellt ANGPTL4 eine potenziellen Zielstruktur für die pharmakologische Senkung von Triglyceriden dar.
Zur Senkung erhöhter Triglyzeride stehen Lebensstilmaßnahmen im Vordergrund, potente pharmakologische Optionen sind weiterhin limitiert. Der Wirkstoff MAR001 (entwickelt von Marea Therapeutics, einer Tochtergesellschaft von Lisata Therapeutics) ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper (d. h. der Antikörper ist nicht voll human). Die Phase-2-Studie TYDAL dient der Dosis-Findung und zeigt eine Senkung der Triglyzeride um 40–50 % ohne negative Signale bzgl. Verträglichkeit und Sicherheit. LDL-Cholesterin wird nicht gesenkt bzw. geringgradig erhöht.
Bei dem in der Literatur zunehmend häufig berichteten „remant cholesterol“ (RC) handelt es sich um einen berechneten Lipid-Parameter, der wie folgt abgeleitet wird: RC = Gesamt-Cholesterin – HDL-C – LDL-C. Das bedeutet, dass es sich bei RC nicht um einen gemessenen Wert handelt. „RC“ sollte nicht mit spezifischen Abbau-Produkten (remants) von Lipoproteinen verwechselt werden, welche (aufwendig) spezifisch quantifiziert werden können und die mit erhöhtem Risiko assoziiert sind. Nach der Friedewald-Formel entspricht das LDL-Cholesterin = Gesamt-Cholesterin – HDL-C – Triglyzeride/5. Wenn man die beiden Formeln zusammenführt, ergibt sich RC = TG / 5 (in mg/dl), d. h. RC entspricht den TG in einer anderen Einheit. Auch bei direkt-bestimmtem LDL-C liefert das sog. RC keine klinisch relevante zusätzliche biologische Information, die Regulation ist auch in der TYDAL-Studie parallel zu den TG.
TYDAL schließt Personen mit moderater TG-Erhöhung um 250 mg/dl ein, die bei unseren kardiologischen Patientinnen und Patienten sehr häufig sind. Solche moderaten Erhöhungen der Triglyzeride sind unabhängig vom LDL-C in genetischen und epidemiologischen Studien mit dem Risiko für atherosklerotische Erkrankungen assoziiert. Der Antikörper zeigt eine überzeugende TG-Senkung. Das LDL-C wird nicht gesenkt bzw. geringgradig erhöht. Damit steht ein potenzieller Wirkstoff zur Verfügung, um potenziell in einer zukünftigen randomisierten Studie die wichtige, aber offene Frage zu klären, ob eine Senkung der TG unabhängig und zusätzlich zu einer Senkung des LDL-Cholesterins das residuelle Risiko senken kann.
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