Vorgestellt von:
Prof. Georg Nickenig , Universitätsklinikum Bonn
Prof. Malte Kelm, Universitätsklinikum Düsseldorf
Prof. Stephan Baldus, Universitätsklinikum Köln
Was sind der Hintergrund und die zentrale Fragestellung des neuen Sonderforschungsbereichs (SFB)?
Erkrankungen der Aorta, insbesondere Aortenstenosen, Aortendissektionen und Aortenaneurysmen, sind mit einer hohen Krankheitsbelastung und Sterblichkeit verbunden. Dennoch fehlen bislang Möglichkeiten zur frühzeitigen Diagnose, Prävention und gezielten, auf den Krankheitsmechanismen basierenden Behandlung. Die Therapie von Stenosen, Aneurysmen und Dissektionen erfolgt meist erst dann, wenn bereits irreversible Schäden entstanden sind, und erfordert häufig operative Eingriffe.
Der innovative Kern ist die systematische Analyse der gesamten Aorta. Der SFB/TRR 259 geht dabei der zentralen Frage nach: Warum entstehen schwere Aortenerkrankungen und wie können sie frühzeitig erkannt und verhindert werden? Hierzu werden die molekularen und zellulären Prozesse untersucht, die an der Entstehung und dem Fortschreiten von Aortenerkrankungen beteiligt sind. Dabei berücksichtigt der Verbund sowohl angeborene Faktoren, wie genetische Voraussetzungen und anatomische Merkmale, als auch erworbene Faktoren, wie kardiovaskuläre Risikofaktoren, Nierenfunktion und Umwelteinflüsse.
Was sind die wichtigsten Ziele?
- Untersuchen, welche körpereigenen und äußeren Faktoren (Immunzellen, Signalmoleküle, Fette, Stoffwechselprodukte und Mikroorganismen) Schäden an der Aorta verursachen und wie diese Prozesse beeinflusst werden können.
- Verstehen, wie die Zellen und das Bindegewebe der Aorta auf diese Faktoren reagieren und dadurch Verkalkung, Vernarbung und eine Schwächung der Gefäßwand entstehen.
- Neue, auf den Krankheitsmechanismen basierende Behandlungsmöglichkeiten testen, zunächst in standardisierten Tiermodellen mit kleinen und großen Tieren und anschließend auch in klinischen Studien mit Menschen.
- Vorhersagen von Krankheitsentstehung und individuellen Krankheitsverläufen mithilfe von Bildgebung, Immunanalysen, Proteomik und genetischen Untersuchungen ermöglichen.
Was sind Herausforderungen bei der Umsetzung und mögliche Lösungen?
Eine besondere Herausforderung liegt in der Komplexität der Aortenerkrankungen, die durch das Zusammenspiel zahlreicher Zelltypen und molekularer Signalwege entstehen. Zudem können dieselben Faktoren abhängig vom anatomischen Bereich der Aorta protektiv oder schädlich sein. Zentrale Technologie- und Serviceplattformen des SFB/TRR 259 helfen dabei, Erkenntnisse aus molekularen Untersuchungen, Zell- und Tiermodellen, Multi-Omics, Bildgebung und klinischen Studien zusammenzuführen. Der SFB/TRR 259 verbindet ein breites Spektrum an unterschiedlichen wissenschaftlichen Disziplinen, und die Abstimmung zwischen Grundlagenforschung und Klinik wird durch regelmäßige Treffen und einen kontinuierlichen Austausch sichergestellt. Gemeinsame Standards und Auswertungen fördern die Vergleichbarkeit und Reproduzierbarkeit der Ergebnisse und unterstützen die Übertragung der Forschung in die klinische Anwendung.
Was sind die wichtigsten Ergebnisse der letzten Förderperiode?
Es konnten therapeutische Ansatzpunkte identifiziert werden. So konnte gezeigt werden, dass sowohl die Hemmung der CD40-TRAF6-Signalübertragung als auch die Reduzierung von Blutplättchen die Entstehung von Aneurysmen bei Mäusen verhindern. Darüber hinaus wurde G3BP1 als wichtiger Faktor bei der Verkalkung von Herzklappen bestätigt. Auch das Darmmikrobiom sowie Mikro- und Nanoplastik konnten als Einflussfaktoren auf die Aortenklappenstenose identifiziert werden. Ein weiterer Ansatz ist eine auf p110α/BMP10 basierende Strategie zur Wiederherstellung glatter Muskelzellen. In diesem Kontext konnte Sphingosin-1-Phosphat als ein erster zirkulierender Biomarker identifiziert werden, der zur Vorhersage einer Aortenruptur beitragen könnte.
Ausblick: Welche langfristigen Ergebnisse werden erwartet?
Langfristig soll dazu beigetragen werden, schwere Aortenerkrankungen möglichst früh zu erkennen, ihr Fortschreiten zu beeinflussen oder sie sogar zu verhindern. Durch die Identifizierung von Krankheitsmechanismen, Biomarkern und therapeutischen Ansatzpunkten sollen neue Möglichkeiten für eine frühzeitige Diagnose und eine gezieltere Behandlung entstehen. Die Forschungsergebnisse sollen dabei langfristig in die klinische Anwendung und damit in eine verbesserte Patientenversorgung überführt werden.
Ein integriertes Graduiertenkolleg und ein Clinician-Scientist-Programm bilden gezielt jungen Nachwuchs aus und unterstützen deren wissenschaftliche und klinische Entwicklung. Durch die enge Zusammenarbeit verschiedener Fachrichtungen, die Durchführung großer klinischer Studien und die internationale Vernetzung des Verbunds sollen die gewonnenen Erkenntnisse zudem über den Verbund hinaus sichtbar und für die internationale Forschung zugänglich gemacht werden.
