Künstliche Intelligenz in der kardiovaskulären Genomik: Was die Modelle heute können

Wie groß die diagnostische Herausforderung ist, lässt sich beziffern. Im Australian Genomics Cardiovascular Disorders Flagship wurden 600 Personen mit Kardiomyopathie oder primärem Arrhythmiesyndrom mittels Genomsequenzierung als Erstlinientest untersucht. Die Auswertung krankheitsspezifischer virtueller Genpanels führte bei 38 % zu einer genetischen Diagnose.¹ Die übrigen knapp zwei Drittel verteilen sich auf Personen ohne auffälligen Befund und solche mit einer Variante unklarer Signifikanz (VUS). Eine VUS ist klinisch ohne Konsequenz (keine Kaskadentestung der Angehörigen sowie keine therapeutische Konsequenz). Bei den SCN5A-Missense-Varianten in ClinVar liegt dieser Anteil bei rund 79 %.² Die ESC-Leitlinie Kardiomyopathien von 2023 macht den Genotyp zu einem relevanten Bestandteil der prognostischen und therapeutischen Risikostratifizierung bis hin zur primärprophylaktischen ICD-Indikation bei pathogenen Varianten in LMNA, PLN, FLNC oder DSP.³ Wo ein genetischer Befund nicht belastbar interpretiert werden kann, fehlt damit ein wichtiger Baustein für die klinische Entscheidungsfindung.

Am weitesten entwickelt ist der KI-Einsatz bislang bei der Bewertung von Missense-Varianten. Entscheidend ist dabei nicht allein die Modellarchitektur, sondern die Frage, ob ein Modell krankheitsspezifische Informationen berücksichtigt. CardioBoost, ein kardiologischer Klassifikator, der getrennte Modelle für Kardiomyopathien und Arrhythmiesyndrome führt, verbesserte die Präzision um 4 bis 24 % gegenüber genomweiten Werkzeugen wie CADD oder REVEL und verdoppelte den Anteil der Varianten, die sich überhaupt mit hoher Konfidenz einordnen ließen.⁴ Für diese hochkonfidenten Varianten erreichte das Modell eine Genauigkeit von 90,2 % bei Kardiomyopathien und 91,9 % bei Arrhythmiesyndromen. Einen ähnlichen Ansatz verfolgten Ramaker et al. mit dem Cardiovascular Disease Pathogenicity Predictor, der 47 kardiovaskuläre Gene abdeckt. In der CATHGEN-Kohorte stieg damit bei klinisch gesicherter hypertropher Kardiomyopathie die genetische Diagnoserate von 7,8 % auf 27,2 %.⁵ Gleichzeitig zeigt die Studie eine wichtige Einschränkung: Gegenüber ClinVar-Varianten, deren Klassifikation nachträglich revidiert worden war, schnitt das Modell nahezu perfekt ab; bei VUS mit experimentell nachgewiesenem funktionellem Effekt war die Leistung dagegen deutlich schwächer. Das verdeutlicht eine grundsätzliche Grenze datenbankbasierter Modelle: Sie können bekannte Klassifikationsmuster sehr gut abbilden, sind aber weniger verlässlich, wenn die biologische Evidenz über diese Datengrundlage hinausgeht. Entscheidend ist deshalb, wie ein solcher Score in die bestehende Variantenklassifikation eingeordnet wird. Die ClinGen Sequence Variant Interpretation Working Group hat hierfür den Rahmen präzisiert: In-silico-Prädiktionen können als Evidenz über PP3 beziehungsweise BP4 in die ACMG/AMP-Bewertung eingehen; experimentell nachgewiesene funktionelle Effekte werden dagegen über Kriterien wie PVS1 oder PS3 berücksichtigt.⁶ Bergquist et al. kalibrierten die neueste Generation solcher Modelle, darunter AlphaMissense, gegen diesen Rahmen. Sie zeigten, dass die Modelle unter bestimmten Bedingungen Evidenzstärken bis „Strong“ für Pathogenität beziehungsweise „Moderate“ für Benignität erreichen können, gegenüber etablierten Prädiktoren aber nur begrenzte zusätzliche Information liefern.⁷ KI verändert damit die Variantenklassifikation. Ihr klinischer Wert liegt darin, einen definierten Teil der Evidenz systematischer und potenziell präziser bereitzustellen. Sie ermöglicht aktuell jedoch keine Gesamtbewertung einer Variante und ersetzt nicht die funktionelle Validierung.

Ein relevanter Teil der genetischen Diagnostik betrifft Varianten, deren Effekt nicht auf die Proteinkodierung selbst beschränkt ist. Dazu gehört insbesondere das Splicing. Jaganathan et al. schätzten 2019, dass 9 bis 11 % der pathogenen Varianten bei seltenen genetischen Erkrankungen mit kryptischem Spleißen verbunden sind.⁸ Ihr Modell SpliceAI berücksichtigt dafür einen Sequenzkontext von 10.000 Nukleotiden. Es ist jedoch nicht auf ein bestimmtes Gewebe zugeschnitten, was eine wesentliche Einschränkung für die kardiologische Anwendung darstellt. Lesurf et al. haben das quantifiziert. Sie kombinierten Genomsequenzierung von 1.101 Patientinnen und Patienten mit angeborenem Herzfehler und Kardiomyopathien mit myokardialer RNA-Sequenzierung.⁹ Von 8.583 durch SpliceAI priorisierten seltenen Varianten waren lediglich 100 tatsächlich mit veränderten Splice-Junctions im Patientenmyokard assoziiert. Ein anschließend herzspezifisch trainiertes Modell erreichte im unabhängigen Validierungsdatensatz eine AUC von 0,94 gegenüber 0,67 für SpliceAI allein. Bemerkenswert ist auch die Lage der relevanten Varianten: 49 % waren intronisch und mehr als 10 Basenpaare von einer bestehenden Junction entfernt. Solche Varianten liegen außerhalb dessen, was klassische Panel- oder Exomdiagnostik typischerweise erfasst. Für die Kardiogenetik bedeutet das: Eine Splice-Vorhersage wird erst dann klinisch besonders relevant, wenn sie den molekularen Kontext des betroffenen Gewebes berücksichtigt.

Der jüngste Schritt reicht über das Spleißen hinaus in die regulatorischen Bereiche des Genoms. Mit AlphaGenome wurde 2026 ein Sequenzmodell vorgestellt, das 1 Megabase DNA verarbeitet und daraus 5.930 humane Datenspuren vorhersagt (von der Genexpression über die Chromatinzugänglichkeit bis zur Stärke von Splice-Junction). In 25 von 26 Evaluationen waren diese mindestens gleichwertig zu den jeweils stärksten Spezialmodellen.¹⁰ Im September 2026 folgte der AlphaGenome Atlas mit rund 9 Milliarden vorberechneten Einzelnukleotidvarianten, die über ein Webportal abgefragt werden können.¹¹ Damit lassen sich auch regulatorische VUS ohne eigene Recheninfrastruktur systematisch auf ihren komplexen molekularen Kontext untersuchen. Für das Spleißen selbst ist der Fortschritt allerdings begrenzter, als die Breite des Modells zunächst vermuten lässt. Bei ClinVar-Varianten aus Splice-Regionen erreichte AlphaGenome eine auPRC von 0,57 gegenüber 0,55 für SpliceAI; auf dem MFASS-Datensatz lag es mit 0,51 sogar hinter SpliceAI (0,54) und dem spezialisierten Modell Pangolin.¹⁰ Der entscheidende Vorteil liegt daher weniger in einer grundsätzlich besseren Splice-Vorhersage als in der Möglichkeit, verschiedene molekulare Ebenen gemeinsam zu betrachten: Chromatinzugänglichkeit, Transkriptionsfaktorbindung, Expression und Spleißen. Daraus kann eine mechanistische Hypothese entstehen, die sich experimentell prüfen lässt. Die Grenzen sind dabei klar. Zelltypspezifische Expressionsmuster und gewebespezifisches Splicing bleiben schwierig abzubilden, und Vorhersagen molekularer Effekte lassen sich nicht unmittelbar in phänotypische Konsequenzen übersetzen.¹⁰ Sequenzbasierte Modelle weisen allein bei der Richtung eines Varianteneffekts bereits systematische Schwächen auf.¹²

Für die Kardiologie ist damit vor allem eines relevant: Diese Modelle erweitern den Raum der prüfbaren Hypothesen erheblich, liefern aber noch keine klinische Evidenz. Das gilt besonders für AlphaGenome. Eine PubMed-Recherche zu AlphaGenome in Verbindung mit kardiologischen Suchbegriffen ergab im September 2026 keinen Treffer; auch der AlphaGenome Atlas ist ausdrücklich als „not for clinical use“ gekennzeichnet.¹¹ Für die kardiogenetische Praxis ist der Einsatz daher derzeit eher als Hypothesengenerator und Priorisierungswerkzeug denn als eigenständiges diagnostisches Kriterium zu verstehen.

Parallel verschiebt maschinelles Lernen das klassische Bild klar getrennter monogener und polygen geprägter Erkrankungen. Bereits 2018 konnte mittels genomweitem polygenem Score gezeigt werden, dass 8,0 % der Bevölkerung ein mehr als 3-fach erhöhtes Risiko für die koronare Herzkrankheit aufweisen. Diese Gruppe ist 20-mal häufiger Träger als seltenere monogene Mutationen mit vergleichbarem Risiko.¹³ Wang et al. gingen einen Schritt weiter und untersuchten nicht-additive genetische Effekte. Aus Deep-Learning-basierten Schätzungen der linksventrikulären Masse aus 29.661 Kardio-MRT-Untersuchungen der UK Biobank identifizierten sie epistatische Interaktionen in der Nähe von CCDC141, IGF1R, TTN und TNKS (Loci, die in klassischen genomweiten Assoziationsanalysen unauffällig geblieben waren). Die Interaktionen wurden anschließend durch RNA-Silencing in humanen iPS-Zell-abgeleiteten Kardiomyozyten funktionell bestätigt.¹⁴ Solche Befunde liefern einen möglichen mechanistischen Ansatz dafür, warum Träger derselben pathogenen Variante klinisch unterschiedlich verlaufen können. Für die individuelle Risikostratifizierung ist daraus bislang wenig abzuleiten, für das Verständnis variabler Penetranz ist der Ansatz jedoch durchaus relevant.

Ein zentraler Fortschritt ist die Entwicklung von Pangenomen. Statt sich auf ein einziges Referenzgenom zu stützen, das die genetische Vielfalt der Menschheit nur unzureichend abbildet, kombinieren Pangenome die Sequenzdaten mehrerer Individuen zu einem Graphen-basierten Modell.¹⁵ KI-Algorithmen helfen dabei, diese komplexen Strukturen zu erstellen, zu vergleichen und Varianten präziser zuzuordnen. Dies ist besonders relevant im Falle von unterrepräsentierten Populationen, deren genetische Besonderheiten in klassischen Referenzgenomen oft verloren gehen.¹⁶ Ein besonderer klinischer Nutzen liegt in der verbesserten Erkennung von Copy-Number-Varianten (CNVs): Da Pangenome strukturelle Diversität abbilden, die im linearen Referenzgenom fehlt, lassen sich große Duplikationen und Deletionen präziser genotypisieren. Somit verbessert sich die Diagnostik erblicher Erkrankungen wie Kardiomyopathien oder neurologischer Entwicklungsstörungen, bei denen CNVs eine wichtige, aber in der Routine bislang technisch schwer fassbare Ursache darstellen. Für die Kardiogenetik ist dieser Nutzen inzwischen belegt. Francesco Mazzarotto et al. untersuchten 1.969 Kardiomyopathie-Fälle und 1.805 Kontrollen, die mit einem kardiologischen Genpanel sequenziert worden waren. Ein pangenombasierter Arbeitsablauf erkannte Varianten ab 20 Basenpaaren mit einem F1-Wert von 0,86, während 5 konventionelle Verfahren zwischen 0 und 0,57 lagen. Die Treffer wurden mittels PCR und Sanger-Sequenzierung im Labor bestätigt.¹⁷

Neben der Referenzverbesserung erfolgt auch eine Optimierung der gesamten Sequenzierungs- und Analysepipeline, von der Probenaufbereitung bis zur klinischen Interpretation. Exemplarisch steht hierfür die Arbeitsgruppe um Euan Ashley an der Stanford University. Das Team kombinierte Nanopore-basierte Long-Read-Sequenzierung (Oxford Nanopore PromethION-48) mit KI-gestützten Basecalling- und Variantendetektionsalgorithmen sowie Cloud-basierter Rechenleistung. Durch die parallele Nutzung aller 48 Flusszellen sowie eine systematische Optimierung jedes Pipelineschritts gelang bei 12 kritisch kranken Patientinnen und Patienten eine diagnostische Aufklärungsrate von 42 % bei einer mittleren Zeit bis zur Diagnose von etwa 8 Stunden. Der schnellste Fall erreichte die Diagnosestellung nach 7 Stunden 18 Minuten, die reine Sequenzierung nach 5 Stunden 2 Minuten (Guinness-Weltrekord).¹⁸ GPU-beschleunigtes Basecalling und der Deep-Learning-Variantencaller DeepVariant verkürzen die rechenintensivsten Schritte der Pipeline.¹⁹ Auf dem lokalen Rechner des Sequenzierers benötigten Basecalling und Alignment rund 20 Stunden; verteilt auf GPU-Instanzen in der Cloud sank diese Nachlaufzeit um 93 % auf 34 Minuten.¹⁸ Die GPU-optimierte Sekundäranalyse-Plattform NVIDIA Parabricks verkürzte das Variantencalling in einem Machbarkeitstest zusätzlich von 40 auf 23 Minuten. Erst diese Parallelisierung auf Grafikprozessoren erlaubte es, die bei ultraschneller Sequenzierung anfallenden Datenmengen (durch simultane Nutzung aller Flusszellen) ohne Verzögerung in der Downstream-Analyse zu verarbeiten. Dieser Engpass überstieg in früheren CPU-basierten Pipelines die eigentliche Sequenzierzeit deutlich. Diese Arbeit illustriert exemplarisch, dass der Geschwindigkeitsgewinn beim „Genome in a Day“-Ansatz nicht allein aus verbesserter Sequenziertechnologie resultiert, sondern maßgeblich aus der Hardware-beschleunigten, KI-gestützten Automatisierung der bioinformatischen Interpretationsschritte.

Während die Evidenz für den Einsatz von KI zur Interpretation genomischer Varianten noch begrenzt ist, liegen für die KI-gestützte Erkennung kardiologischer Phänotypen, etwa aus dem EKG, bereits deutlich weitergehende Validierungsdaten vor. Bereits 2020 wurde ein neuronales Netz auf dem 12-Kanal-EKG von 2.448 Patientinnen und Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie trainiert und erreichte im Testdatensatz eine AUC von 0,96.²⁰ In der externen Validierung wurde an 773 Patientinnen und Patienten (sowie 3.867 Kontrollen) eine AUC von 0,922 erreicht,²¹ beachtlich dabei auch, dass 55 % der Kohorte ostasiatischer Herkunft waren. Beim Long-QT-Syndrom liegt der Nutzen noch näher an der genetischen Fragestellung. Rund 40 % der genetisch gesicherten Betroffenen haben in Ruhe ein normales QTc-Intervall. Genau in dieser Konstellation, in der das QTc als Kriterium definitionsgemäß ausfällt, erreichte ein KI-EKG an 2.059 Patientinnen und Patienten eine AUC von 0,863.²² Das Modell ersetzt dabei die genetische Diagnostik nicht, sondern kann vielmehr einen phänotypischen Hinweis liefern, der die Wahrscheinlichkeit einer genetischen Erkrankung erhöht. 

Ein KI-Score ist kein eigenständiges Reklassifikationskriterium. Eine VUS kann nicht allein aufgrund einer KI-Prognose neu klassifiziert werden und hat damit keinen direkten Einfluss auf eine Kaskadentestung, ICD-Indikation oder Sportberatung. Der Wert der Vorhersage liegt zunächst in der Priorisierung. Eine Variante mit hoher vorhergesagter Spleißwirkung, insbesondere eine tief intronische Variante außerhalb der konventionell untersuchten Regionen, kann beispielsweise die Indikation für eine gezielte RNA-Diagnostik begründen. Den Ausschlag gibt weiterhin die funktionelle Evidenz, und für einen Teil der Gene ist sie bereits verfügbar. Für SCN5A-Varianten existiert ein multizentrisch validierter, nach ClinGen-Standard kalibrierter Patch-Clamp-Assay, der 3 von 4 untersuchten VUS als wahrscheinlich pathogen einordnete.² Für die Sarkomergene entstehen derzeit vergleichbare Verfahren.²³ Bei einer VUS lohnt daher die Frage, ob für das betroffene Gen ein validierter funktioneller Assay verfügbar ist. Was die Kombination aus Priorisierung und Validierung einbringt, zeigt die Reanalyse von 520 Genomen: 19 zusätzliche genetische Diagnosen (4 %) konnten erzielt werden, ein erheblicher Teil davon allerdings auch durch die Aktualisierung des Genpanels und nicht durch ein neues Modell.¹

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