Gepoolte Phase-3-Daten: Auswirkungen von Obicetrapib auf MACE

Der orale CETP-Inhibitor Obicetrapib senkt gemäß Studien LDL-C, ApoB und Lp(a) und steigert HDL-C. In einer gepoolten Analyse wurde nun erstmals der Effekt auf schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) bei Hochrisikopatientinnen und -patienten untersucht.

Als Grundlage dienten 2 randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studien (BROOKLYN und BROADWAY), welche die tägliche Gabe von 10 mg Obicetrapib vs. Placebo über 12 Monate als Zusatz zu maximal verträglicher lipidsenkender Therapie (LLT) prüften:

BROOKLYN

• 354 Erwachsene mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH)
• LDL-C ≥70 mg/dl unter maximal verträglicher LLT

BROADWAY

• 2.530 Erwachsene mit atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung (ASCVD) und/oder HeFH
• LDL-C ≥100 mg/dl oder ≥55 mg/dl plus Risikofaktoren unter maximal verträglicher LLT
  

Die Teilnehmenden (Durchschnittsalter 66 Jahre, 36 % weiblich, ASCVD 82 %, HeFH 27 %, Diabetes 35 %) wiesen zu Beginn der Studie folgende Medianwerte auf: LDL-C 92 mg/dl, HDL-C 48 mg/dl, ApoB 88 mg/dl, Nicht-HDL-C 116 mg/dl und Lp(a) 40,5 nmol/l.

Lipidsenkung

Obicetrapib führte im Vergleich zu Placebo zu signifikanten Veränderungen der untersuchten Spiegel (p<0,0001; für Triglyzeride p=0,009):

• LDL-C: –34 mg/dl (–37,8 %) vs. –4 mg/dl (–4,6 %)
• HDL-C: +68 mg/dl (+140 %) vs. +1 mg/dl (+1,5 %)
• Triglyzeride: –8 mg/dl (–6,7 %) vs. –2 mg/dl (–2,3 %)
• ApoB: –19 mg/dl (–21,7 %) vs. –3 mg/dl (–3,6 %)
• Non-HDL-C: –36 mg/dl (–32,4 %) vs. –4 mg/dl (–3,7 %)
• Lp(a): –9,8 nmol/l (–32,5 %) vs. ±0

Kardiovaskuläre Ereignisse

• 4-Komponenten-MACE – die Rate an KHK-Todesfällen, Myokardinfarkt (MI), ischämischem Schlaganfall oder koronarer Revaskularisation war unter Obicetrapib im Vergleich zu Placebo niedriger: 3,9 % vs. 5,0 % (HR 0,77; 95%KI [0,54; 1,11]; p=0,16) – mit einer signifikanten Risikoreduktion von 40 % in den letzten 6 Monaten des 12-monatigen Beobachtungszeitraums: HR 0,60; 95%KI [0,37; 0,99] p=0,04.
• 3-Komponenten-MACE (KHK-Tod, MI, Revaskularisation): 3,2 % vs. 4,7 % (HR 0,68; 95%KI [0,46; 1,00]; p=0,048) – mit einer signifikanten Risikoreduktion von 55 % in den letzten 6 Monaten des 12-monatigen Beobachtungszeitraums: HR 0,45; 95%KI [0,26; 0,77]; p=0,003.

Die erreichten Serumkonzentrationen von LDL-C (p = 0,003), ApoB (p = 0,007), Non-HDL-C (p = 0,01), Lp(a) (p = 0,003) und HDL-C (p = 0,0001) waren in den Restricted-Cubic-Spline-Modellen signifikant mit den MACE-Ereignisraten assoziiert.

Diese gepoolte Analyse von 2 Phase-3-Studien zeigte eine Reduktion von schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen (MACE) unter Obicetrapib bei Hochrisikopatientinnen und -patienten im 12-monatigen Beobachtungszeitraum. Die Ergebnisse deuten auf das Potenzial des oralen CETP-Hemmers zur Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen hin, so der Referent. Die derzeit laufende PREVAIL-Studie mit über 9.000 Teilnehmenden wird weiteren Aufschluss geben.

Es handelt sich hier um eine explorative Post-hoc-Analyse der beiden Studien BROOKLYN und BROADWAY. Die Fragestellung der Studien waren die Effekte von Obicetrapib auf die Serum-Lipide zusätzlich zu einer Lipid-senkenden Hintergrundtherapie und die Sicherheit der Substanz. Die Studien waren nicht groß und lang genug angelegt, um klinische Endpunkte zu untersuchen. Kardiovaskuläre Ereignisse wurden daher als Sicherheits-Endpunkte registriert. Die Ergebnisse liefern jedoch interessante indirekte Informationen. Die wichtigste ist die Sicherheit und Verträglichkeit der Substanz in einer wachsenden Anzahl von Patientenjahren. Zweitens zeigt sich definitiv kein Anstieg, sondern der beschriebene konsistente Trend zu einer Assoziation von Obicetrapib mit weniger kardiovaskulären Ereignissen. Und drittens beschreibt die Analyse eine Assoziation mit den Obicetrapib-vermittelten Effekten auf die Serum-Lipide. Die Assoziation mit niedrigeren LDL-C-/ApoB- und Lp(a)-Serumkonzentrationen ist quantitativ plausibel und unterstützt die Annahme, dass diese Effekte die klinisch wichtigen der Substanz sind. Besondere Aufmerksamkeit liegt auf der HDL-C-Erhöhung durch Obicetrapib. Die Assoziation von hohen HDL-C-Spiegeln mit niedrigerem Ereignis-Risiko ist ein indirekter Hinweis darauf, dass die HDL-C-Erhöhung keine negativen Effekte hat. Das Forschungsteam betont zu Recht, dass erst die laufende große Endpunktstudie PREVAIL an >9,000 Patientinnen und Patienten belastbare Aussagen zur klinischen Wirksamkeit liefern wird.

• Artikel: BROADWAY: Obicetrapib senkt LDL-Cholesterin – Bericht vom EAS-Kongress 2025 (07.05.2025)
• Artikel: Wenn Statine nicht ausreichen: Neue Wirkstoffe zur LDL-C-Senkung – Studien kompakt (19.12.2024)
• Artikel: BROOKLYN: Neuer LDL-Cholesterin-Senker Obicetrapib wirksam und sicher bei Familiärer Hypercholesterinämie – Bericht vom AHA-Kongress 2024 (18.11.2024)

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