BROADWAY: Obicetrapib senkt LDL-Cholesterin

Obicetrapib ist ein neues Medikament aus der Familie der Hemmer des Enzyms Cholesterylester-Transfer-Protein (CETP). CETP vermittelt hauptsächlich den Transfer von Cholesterin und anderen Lipiden zwischen Lipoproteinpartikeln im Blutkreislauf. Die Hemmung von CETP führt zu einer Erhöhung des HDL-Cholesterins und Senkung des LDL-C.

In die internationale, randomisierte, Placebo-kontrollierte Phase-3-Studie BROADWAY wurden insgesamt 2.530 Personen mit sehr hohem kardiovaskulären Risiko eingeschlossen. Alle Teilnehmenden erhielten bereits eine maximal verträgliche lipidsenkende Therapie. Personen mit einem LDL-Cholesterinwert ≥100 mg/dl oder einem Non-HDL-Cholesterinwert ≥130 mg/dl bzw. mit einem LDL-Cholesterinwert zwischen 55 und 100 mg/dl oder einem Non-HDL-Cholesterinwert zwischen 85 und 130 mg/dl und mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder täglich 10 mg Obicetrapib oder ein entsprechendes Placebo über 365 Tage. Der primäre Endpunkt war die prozentuale Veränderung des LDL-Cholesterins vom Ausgangswert bis Tag 84.

Insgesamt wurden 1.686 Personen der Obicetrapib- und 844 Personen der Placebo-Gruppe zugeteilt. Das Durchschnittsalter betrug 65 Jahre. 33 % der Teilnehmenden waren Frauen. Der mittlere Ausgangs-LDL-Cholesterinwert lag bei 98 mg/dl. 38 % der Teilnehmenden hatten Diabetes mellitus, 89 % litten an atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung und 17 % hatten eine heterozygote familiäre Hypercholesterinämie. Insgesamt wurden 91 % der Patientinnen und Patienten mit Statinen behandelt, davon erhielten 70 % eine hochdosierte Statintherapie. 27 % wurden mit Ezetimib behandelt und 3,7 % mit PCSK9-Inhibitoren. Der mittlere Ausgangswert für LDL-Cholesterin lag bei 98 mg/dl, für HDL-Cholesterin bei 49 mg/dl, für Triglyzeride bei 124 mg/dl und für Lipoprotein(a) bei 39 nmol/l.

Der Unterschied zwischen Placebo und Obicetrapib hinsichtlich der LDL-Cholesterinveränderung an Tag 84 betrug -32,6 % (95%KI [-35,8;-29,5]; p<0,0001). Die Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen für Apolipoprotein B betrugen am Tag 84 18,9 % und 29,4 % für Non-HDL-Cholesterin. Lipoprotein(a) wurde um 33,5 % gesenkt. Triglyzeride wurden um 7,8 % gesenkt und HDL-C um 136,3 % erhöht.

Das Auftreten unerwünschter Ereignisse war in beiden Gruppen ähnlich. Erhöhungen der Leberenzyme traten bei 0,6 % vs. 0,9 % und der Muskelenzyme bei 0,3 % bzw. 0,4 % auf. Ein neu diagnostizierter Diabetes mellitus oder eine Verschlechterung der glykämischen Kontrolle wurde bei 35,1 % der mit Obicetrapib behandelten Personen und bei 40,1 % der Placebo-Gruppe beobachtet. Es zeigte sich kein erkennbarer Unterschied der Vitalparameter zwischen den Gruppen. Bei n=229 Personen wurde eine 24-Stunden-Blutdruckmessung zu Beginn und an Tag 270 durchgeführt – es zeigten sich keine Blutdruck-Unterschiede zwischen den Gruppen. Auch die Aldosteron Serumkonzentration war nicht unterschiedlich. Kardiovaskuläre Ereignisse traten bei 4,2 % der Personen unter Obicetrapib gegenüber 5,2 % unter Placebo auf (HR 0,79; 95%KI [0,54;1,15]).

Der CETP-Hemmer Obicetrapib reduzierte die Serumkonzentrationen von LDL-Cholesterin und Lipoprotein(a) um jeweils ca. 30 %. Die Effekte wurden bei den Patientinnen und Patienten mit manifester atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung oder heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie zusätzlich zu einer maximal verträglichen lipidsenkenden Therapie dokumentiert. Die Ergebnisse von BROADWAY bestätigen die Daten des Phase-2-Programms und insbesondere die BROOKLYN-Studie. Im gesamten Studienprogramm mit Obicetrapib zeigte sich kein Signal für unerwünschte Effekte einschließlich Blutdruck, welcher besonders sorgfältig untersucht wurde. Es spricht daher viel dafür, dass im fünften Anlauf (nach den CETP-Hemmern Torcetrapib, Dalcetrapib, Evacetrapib und Anacetrapib) mit Obicetrapib eine neue hochwirksame orale Therapie-Option für Patientinnen und Patienten mit Hypercholesterinämie zur Verfügung stehen könnte. Die kardiovaskuläre Endpunkt-Studie PREVAIL ist bereits voll rekrutiert und wird die endgültige Information zur klinischen Wirksamkeit und Sicherheit von Obicetrapib liefern.