Kardiovaskuläre und renale Outcomes von Orforglipron vs. Insulin glargin

Orforglipron ist ein oraler, nicht-peptidischer GLP1-Rezeptoragonist (GLP1-RA), der in den USA seit April 2026 und in UK seit August 2026 für die Behandlung von Adipositas zugelassen ist. Während der kardiovaskuläre (CV) Nutzen für peptidische GLP1-RA bereits nachgewiesen wurde, wurden die Effekte von Orforglipron als nicht-peptidischer GLP1-RA auf die CV-Outcomes bisher noch nicht untersucht. Insulin glargin (s.c., 1 x täglich) ist ein langwirksames, synthetisches Insulin, das bei Menschen mit Typ-2-Diabetes (T2D) im fortgeschrittenen Stadium eingesetzt wird, wenn andere Medikamente den Blutzuckerspiegel nicht mehr ausreichend kontrollieren können. 

In dieser offenen Phase-3-Studie wurden Personen mit T2D (HbA1c-Wert zwischen 7,0 und 10,5 %) und BMI ≥25 kg/m² eingeschlossen, die bis zu 3 blutzuckersenkende Medikamente einnahmen (Metformin, Sulfonylharnstoff und/oder SGLT2-Hemmer) und zusätzlich mindestens eine der folgenden CV-Begleiterkrankungen aufwiesen: Koronare Herzerkrankung (KHK), periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK), Herzinsuffizienz, chronische Nierenerkrankung (CKD) oder zerebrovaskuläre Erkrankung. Die Teilnehmenden wurden 1:1 randomisiert zu Orforglipron in der maximal verträglichen Dosis (36 mg, 1 x tgl., oral) oder Insulin glargin (s.c. 1 x tgl.). Die Mindestbehandlungsdauer betrug 52 Wochen und das mediane Follow-up 104 Wochen.

Das Ziel der Studie war der Nachweis der Nichtunterlegenheit von Orforglipron vs. Insulin glargin im Hinblick auf den primären Endpunkt, Zeit bis zum Auftreten von MACE-4 (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Hospitalisierung aufgrund instabiler Angina pectoris). Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Überlegenheit von Orforglipron für MACE-3 (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall) sowie die Änderungen von HbA1c und Körpergewicht bis Woche 52. Zusätzlich wurden die Effekte von Orforglipron vs. Insulin glargin auf die Nierenfunktion in einer präspezifizierten Analyse untersucht.

Insgesamt wurden 2.749 Personen zu Orforglipron (n=1.371) oder zu Insulin glargin (n=1.378) randomisiert, davon hatten 2.362 (85,9 %) eine kardiovaskuläre Erkrankung und 1.031 (37,5 %) eine chronische Nierenerkrankung. Im Durchschnitt betrug das Alter 63 Jahre, der HbA1c-Wert 8,2 %, der BMI 33 kg/m² und 37,5 % waren Frauen. Über die Hälfte nahmen einen SGLT2-Hemmer ein (53,3 %) und mehr als 80 % zusätzliche Blutdruck- oder Lipid-senkende Medikamente.

Der kombinierte primäre Endpunkt (MACE-4) trat über den Zeitraum von 104 Wochen bei 4,2 % der Personen der Orforglipron- vs. 5,0 % der Insulin-Gruppe ein. Damit war der Nachweis der Nichtunterlegenheit erfüllt (HR 0,84; 95%KI [0,59-1,20]; p<0,0001 für Nichtunterlegenheit). Unter Orforglipron traten numerisch weniger CV-Todesfälle (14 vs. 29) sowie Todesfälle jeglicher Ursache (43 vs. 19) auf. Allerdings wurde die Überlegenheit für den sekundären Endpunkt, MACE-3, nicht erreicht (HR 0,77; 95%KI 0,52-1,13; p=0,181 für Überlegenheit). Dagegen zeigte Orforglipron Überlegenheit für die beiden weiteren sekundären Endpunkte, Reduktion von HbA1c und Körpergewicht: Der geschätzte Behandlungsunterschied (ETD) betrug -0,50 % für HbA1c und -8,9 % für das Körpergewicht und die Effekte hielten über 104 Behandlungswochen an. Außerdem erreichte ein signifikant größerer Personenanteil in Woche 52 mit Orforglipron vs. Insulin glargin die präspezifizierten Ziele für HbA1c und Körpergewicht: 65,7 % vs. 46,0 % erreichten einen HbA1c-Wert <7,0 % und 63,1 % vs. 13,4 % eine Gewichtsreduktion ≥5 %. 

Als häufigste Nebenwirkungen traten gastrointestinale unerwünschte Ereignisse auf bei jeweils 62,1 % vs. 14,2 % der Personen mit Orforglipron vs. Insulin glargin. Auch Studienabbrüche waren häufiger unter Orforglipron (15,4 % vs. 5,4 %), allerdings waren schwerwiegende unerwünschte Ereignisse seltener (16,2 % vs. 18,8 %).

Die renalen Effekte von Orforglipron vs. Insulin glargin wurden sowohl in der Gesamtpopulation (mittlere eGFR 69,1 ml/min/1,73 m²) untersucht als auch in der Subgruppe mit hohem bis sehr hohem CKD-Risiko laut KDIGO (25,8 %; n=709). In der Gesamtpopulation war die eGFR-Abnahme unter Orforglipron vs. Insulin glargin signifikant geringer (-0,05 vs. -1,08 ml/min/1,73 m² pro Jahr; p=0,001) und numerisch geringer in der CKD-Subgruppe (0,72 vs. 0,37 ml/min/1,73 m² pro Jahr; p=0,544). Die Änderung des UACR (Urin-Albumin-Kreatinin-Quotient) betrug -17,9 % vs. 11,6 % in der Gesamtpopulation und -28,4 % vs. 0,2 % in der CKD-Subgruppe (jeweils Orforglipron vs. Insulin glargin). Die Effekte auf eGFR und UACR waren konsistent, unabhängig von der Einnahme eines SGLT2-Hemmers. Das Risiko für schwerwiegende Nierenkomplikationen (definiert als neu auftretende Makroalbuminurie, eGFR-Abnahme ≥40 %, Nierenversagen oder CKD-bedingter Tod) war signifikant geringer mit Orforglipron in der Gesamtpopulation (HR 0,74; 95%KI [0,58–0,93]; p=0,009) und tendenziell geringer in der CKD-Subgruppe (HR 0,79, 95%KI [0,55–1,14]; p=0,21).

Bei Menschen mit Typ-2-Diabetes, Übergewicht und hohem kardiovaskulären Risiko wurde die Nichtunterlegenheit von Orforglipron gegenüber Insulin glargin für den primären Endpunkt, MACE-4, nachgewiesen. Die häufigsten Nebenwirkungen von Orforglipron waren gastrointestinale Ereignisse. Darüber hinaus wies eine Sekundäranalyse daraufhin, dass Orforglipron gegenüber Insulin glargin das Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion vermindern könnte. 

ie Daten der ACHIEVE-4-Studie zeigen die kardiovaskuläre Sicherheit des oralen nicht-peptidischen GLP1-Rezeptoragonisten Orforglipron gegenüber Insulin glargin bei Patientinnen und Patienten mit Typ 2 Diabetes und erhöhtem kardiovaskulären Risiko und einem Body-Mass-Index ≥25 kg/m². Die Studie war in ihrem primären Endpunkt auf Nichtunterlegenheit ausgelegt und hat diese für den kombinierten Vierfach-Endpunkt (4P-MACE; kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Hospitalisierung aufgrund instabiler Angina pectoris) signifikant gezeigt. Eine signifikante Überlegenheit für 3P-MACE konnte als sekundärer Endpunkt nicht gezeigt werden. 

Die aktuell gültigen Leitlinien der ESC aus dem Jahr 2023 zum Management kardiovaskulärer Erkrankungen bei Patientinnen und Patienten mit Diabetes geben eine Klasse-1-Empfehlung für GLP1-Rezeptoragonisten mit nachgewiesenem kardiovaskulären Benefit bei Personen mit Typ 2 Diabetes und atherosklerotischen Gefäßerkrankungen. Diese Empfehlungen beruhen auf Studiendaten aus kardiovaskulären Sicherheitsstudien mit subkutan zu applizierenden Substanzen, die gegenüber Placebo durchgeführt wurden. Die ACHIEVE-4-Studie testete jetzt einen oral verfügbaren GLP1-Rezeptoragonisten. Darüber hinaus wurde die Studie mit Insulin glargin als Vergleichssubstanz durchgeführt. Insulin glargin ist neutral in Bezug auf seine kardiovaskulären Effekte. Im Vergleich zu den zuvor durchgeführten Placebo-Studien sind die Daten aus der jetzigen Studie sehr gut in Bezug auf Sicherheit, aber im Vergleich schwächer bzgl. der kardiovaskulären Effizienz und Risikoreduktion. Von daher ist auch der nicht-signifikante Überlegenheitseffekt als sekundärer Endpunkt nur bedingt aussagekräftig. 

Die aktuell laufende ATTAIN-Outcomes-Studie untersucht gezielt den Effekt von Orforglipron auf 3-Punkt-MACE bei Menschen mit arteriosklerotischer Gefäßerkrankung und/oder chronischer Nierenerkrankung. Hier darf man gespannt auf die Ergebnisse sein, um zu sehen, ob der kardiovaskuläre Benefit, den viele Studien für GLP1-Rezeptoragonisten mit subkutaner Applikation gezeigt haben, sich auch bei diesem oral verfügbaren, nicht-peptidischen GLP1-Rezeptoragonisten zeigt. 

Zur Übersichtsseite Herz und Diabetes