Die periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK) sowie das diabetische Fußsyndrom (DFS) zählen zu den häufigsten Ursachen für Amputationen der unteren Extremitäten. Moderne antidiabetische Therapien, insbesondere GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP-1-RA) und SGLT2-Inhibitoren, verbessern nicht nur die glykämische Kontrolle, sondern reduzieren auch das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse. Hinsichtlich ihres Einflusses auf den Verlauf der pAVK werden jedoch unterschiedliche Effekte diskutiert.
Die Frage, ob SGLT2-Inhibitoren das Risiko für Amputationen oder das Fortschreiten einer pAVK beeinflussen, wird seit mehreren Jahren kontrovers diskutiert. Die im CANVAS-Programm beobachtete Zunahme von Amputationen unter Canagliflozin konnte in anderen klinischen Untersuchungen bislang nicht bestätigt werden1. So ergab die CREDENCE-Studie, die den Einfluss von Canagliflozin bei Patientinnen und Patienten mit Typ-2-Diabetes und chronischer Nierenerkrankung untersuchte, keine statistisch relevante Differenz der Amputationshäufigkeit zwischen der Verum- und der Kontrollgruppe2. Die berichteten Ereignisraten waren in beiden Behandlungsarmen vergleichbar. Insgesamt spricht die derzeitige Evidenz nicht dafür, dass ein Klasseneffekt der SGLT2-Inhibitoren zu einer generellen Zunahme von Amputationen führt. Speziell konzipierte randomisierte Studien, die sich gezielt mit dem Einfluss von SGLT2-Inhibitoren auf den Verlauf der pAVK oder auf extremitätenbezogene klinische Endpunkte befassen, liegen bislang allerdings nicht vor.
Eine Auswertung eines amerikanischen Forschungsnetzwerkes, das mehr als 1.002 Gesundheitsorganisationen umfasst, verglich Patientinnen und Patienten mit moderater pAVK, die mit GLP-1-RA behandelt wurden, mit einer sorgfältig angeglichenen Kontrollgruppe ohne diese Therapie.3 Nach Berücksichtigung wichtiger Einflussgrößen wie Alter, Geschlecht, Raucherstatus, Diabetes und koronarer Herzkrankheit zeigte sich innerhalb eines Jahres eine niedrigere Rate schwerwiegender Extremitätenereignisse (Major Adverse Limb Events, MALE) in der GLP-1-RA-Gruppe. Insbesondere größere Amputationen sowie Episoden einer akuten Extremitätenischämie traten seltener auf. Die Autorinnen und Autoren werteten dies als Hinweis auf einen potenziell protektiven Effekt dieser Medikamentengruppe bei Patienten mit pAVK.
Besondere Aufmerksamkeit erhielt die STRIDE-Studie, die erstmals gezielt Patientinnen und Patienten mit symptomatischer pAVK und Typ-2-Diabetes untersuchte.4 In dieser randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Phase-3b-Studie wurde die Wirkung von einmal wöchentlich appliziertem Semaglutid auf die Gehfähigkeit bewertet. Der primäre Endpunkt bestand in der Veränderung der maximalen Gehstrecke auf dem Laufband. Nach der Behandlungsphase zeigte sich unter Semaglutid eine signifikant stärkere Verbesserung der maximalen Gehstrecke als unter Placebo (siehe Abb.). Dieser Effekt war unabhängig von Diabetesdauer, Körpergewicht und HbA1c-Wert. Weitere Analysen belegten, dass die günstigen Auswirkungen sowohl bei Männern als auch bei Frauen sowie zudem bei Raucherinnen und Rauchern nachweisbar waren.
Die bislang umfassendste Zusammenfassung der Evidenz liefert eine 2026 veröffentlichte Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien bei Patientinnen und Patienten mit Typ-2-Diabetes und pAVK.5 In die Analyse gingen sechs randomisierte Studien mit insgesamt 7.645 Teilnehmenden ein. Neben einer signifikanten Reduktion der Gesamtmortalität fanden die Autorinnen und Autoren keinen statistisch gesicherten Unterschied hinsichtlich schwerwiegender Extremitätenereignisse zwischen Verum- und Kontrollgruppen. Die Aussagekraft dieses Ergebnisses ist jedoch begrenzt, da entsprechende Endpunkte nur in einem Teil der eingeschlossenen Studien erhoben wurden.
Demgegenüber berichtete eine weitere Metaanalyse aus zehn Studien über eine geringere Notwendigkeit peripherer Revaskularisationen bei pAVK-Betroffenen unter Therapie mit GLP-1-Rezeptoragonisten. Darüber hinaus zeigte sich bei Menschen mit Typ-2-Diabetes eine niedrigere Amputationsrate im Vergleich zu den jeweiligen Kontrollgruppen.6
Die derzeit verfügbare Evidenz weist darauf hin, dass GLP-1-Rezeptoragonisten bei Personen mit Typ-2-Diabetes und pAVK günstige Effekte auf den Verlauf der Erkrankung haben könnten. Sowohl klinische Studien als auch Beobachtungsanalysen berichten über Verbesserungen der Gewebeperfusion, eine Zunahme der Gehstrecke sowie eine geringere Häufigkeit schwerwiegender Extremitätenereignisse. Darüber hinaus zeigen mehrere Metaanalysen Hinweise auf eine reduzierte Notwendigkeit vaskulärer Revaskularisationen und niedrigere Amputationsraten. Besonders hervorzuheben ist die STRIDE-Studie, in der Semaglutid bei Patientinnen und Patienten mit symptomatischer pAVK zu einer signifikanten Verbesserung der maximalen Gehfähigkeit führte.
Zusätzliche Unterstützung für einen potenziellen Nutzen von GLP-1-Rezeptoragonisten liefern neuere Register- und Kohortenstudien. In direkten Vergleichen mit SGLT2-Inhibitoren wurden unter GLP-1-Rezeptoragonisten niedrigere Risiken für größere Amputationen, Revaskularisationen und Mortalität beschrieben. Auch mehrere zusammenfassende Analysen kommen zu dem Ergebnis, dass die positiven Effekte dieser Substanzklasse über die bekannten kardiovaskulären Vorteile hinausgehen und möglicherweise auch die Prognose der unteren Extremitäten verbessern können.
Es ist allerdings zu bedenken, dass bis heute keine randomisierte Studie, die GLP-1-Rezeptoragonisten und SGLT2-Inhibitoren direkt bei Personen mit pAVK vergleicht und dabei extremitätenbezogene Endpunkte wie Gehstrecke, Revaskularisationsbedarf oder Amputationen als primäre Zielgrößen untersucht, existieren. Zudem wurden die meisten Studien zu SGLT2-Inhibitoren ursprünglich zur Bewertung kardiovaskulärer oder renaler Endpunkte konzipiert. Amputationen wurden dabei lediglich als unerwünschte Ereignisse erfasst. Entsprechend ist die Aussagekraft dieser Daten für die Bewertung des tatsächlichen Amputationsrisikos begrenzt.
Während für SGLT2-Inhibitoren kein konsistenter Zusammenhang mit einem erhöhten Amputationsrisiko erkennbar ist, verdichten sich die Hinweise darauf, dass GLP-1-Rezeptoragonisten den Verlauf der pAVK günstig beeinflussen und das Risiko schwerer Extremitätenkomplikationen reduzieren könnten.
