1Justus-Liebig-Universität Giessen Physiologisches Institut Gießen, Deutschland
Hintergrund: Entkopplerproteine, von denen bislang die Isoformen UCP1-5 beschrieben wurden, bilden eine Subfamilie mitochondrialer Anionentransporter. In zahlreichen Organen exprimiert, weist die Milz eine außergewöhnliche hohe Expression der Isoform UCP2 auf. Die Bedeutung von UCP2 unter physiologischen Bedingungen sowie dessen Stellenwert in der Genese und Progression verschiedener Erkrankungen sind Gegenstand der aktuellen Forschung. Neuere Studien haben gezeigt, dass die Funktion von UCP2 möglicherweise weniger auf seiner ursprünglich postulierten Eigenschaft (Entkopplung der Atmungskette von der ATP-Synthese) beruht, sondern vielmehr als molekularer Schalter des Energiestoffwechsels die Kopplung zwischen Glykolyse und Pyruvatoxidation regulieren kann.
Zielsetzung: In der aktuellen Studie wurde der Einfluss von UCP2 auf die Struktur und Funktion der Milz an vier Monate alten Wildtyp Wistar-Ratten (RjHan:WI) sowie an homozygoten UCP2-/--Ratten (WI-Ucp2em1Geno) untersucht, bei denen mit Hilfe des CRISPR/Cas9-Systems ein globaler sowie konstitutiver Knockout des UCP2-Gens induziert wurde.
Ergebnisse: Gewicht und Größe der Milz haben durch den Knockout von UCP2 signifikant zugenommen. Ursächlich liegt der Splenomegalie eine Gewebe- bzw. Zellvermehrung zugrunde, da sich der relative Flüssigkeitsanteil nicht verändert hat. Molekularbiologisch steht eine signifikante Herabregulation der Pyruvat-Dehydrogenase-E1-alpha Untereinheit (mRNA und Protein) im Vordergrund, die als Teil des Pyruvatdehydrogenase-Komplexes die Reaktion von Pyruvat zu Acetyl-CoA katalysiert, und damit die Glykolyse an den Citrat-Zyklus anschließt. An isolierten Mitochondrien ließen sich mit Hilfe von Amplex Red keine Unterschiede bzgl. der ROS-Produktion nachweisen. Ein Anstieg der Superoxid-Konzentration, die an histologischen Schnitten mittels DHE-Färbung festzustellen war, konnte auf eine signifikant reduzierte SOD2- und Katalase-Expression in UCP2-/--Ratten zurückgeführt werden. Der Knockout von UCP2 hatte hingegen keinen Einfluss auf systemische IL-6 bzw. IL-10 Spiegel.
Schlussfolgerung: Unsere Befunde schreiben UCP2 in der Milz vorrangig die Funktion eines „molekularen Schalters“ im Glukosestoffwechsel zu. Beschrieben als „Warburg-Effekt“ ist die Induktion der Glykolyserate für die Gewebeproliferation bzw. die Splenomegalie verantwortlich zu machen. Über den Einfluss auf die Expression antioxidativer Enzyme nimmt UCP2 in der Milz indirekt Einfluss auf den Radikalstoffwechsel.