Hintergrund

Störungen des myokardialen Energiestoffwechsels sind bei allen HF-Phänotypen, unabhängig der zugrundeliegenden Ursache für die Herzschwäche, nachweisbar. Das Herz hat, bezogen auf das Organgewicht, den höchsten Energiebedarf aller Organe und benötigt für die kontinuierliche Blutauswurf ca. 6Kg Adenosintriphosphat (ATP) pro Tag. Da Kardiomyozyten wenig Speichermöglichkeiten für Energie haben, besteht nahezu ein Drittel der Zellen aus Mitochondrien in denen kontinuierlich Energie, unter Verbrauch von Sauerstoff, produziert wird. Da das intrazelluläre ATP nach etwa 6-8 Herzschlägen aufgebraucht ist, muss das Herz ein Puffersystem in Form von Phosphokreatin (PCr) nutzen welches kontinuierlich hoch-energetische Phosphatgruppen via des Kreatinkinasesystems, an die kontraktilen Elemente der Kardiomyozyten liefert. PCr und ATP lassen sich mittels Magentresonanzspektroskopie (MRS) in-vivo in Herzen der Patien*Innen bestimmen.

Natrium-Glukose-Co-Transporter-2-Inhibitoren (SGLT2i) haben sich zu einer wegweisenden Behandlungsmethode für Patienten mit Herzinsuffizienz (HF) entwickelt, unabhängig von der zugrunde liegenden reduzierten (HFrEF) oder erhaltenen Auswurffraktion (HFpEF). Wie die Medikament Ihre positiven Effekte bei Patient*Innen mit HF ausüben, ist jedoch weiterhin nicht bekannt.

Auf Basis unterschiedlicher Tiermodelle wurde vermutet, dass SGLT2i die Energieproduktion und die Nutzung von Stoffwechsel Metaboliten im Herzen verbessern könnten. Dies obliegt der Beobachtung, dass sich bei Patient*Innen welche mit SGLT2i behandelt werden, eine geringe Hyperketonämie im Blutstrom nachweisen lässt und Ketonkörper eine gehaltvolle Energiequelle für schwache Herzen bieten deren Verwertung einen geringeren Bedarf an Sauerstoff verursacht.

Ziel

In der randomisiert-kontrollierten Studie (EMPA-VISION, Clinicaltrials Registrierung NCT03332212) wollten wir daher untersuchen ob die Behandlung mit Empagliflozin zu Veränderungen des myokardialen Energiestoffwechsels, Metaboliten im Serum und/oder der kardio-respiratorischen Fitness führt, da alle diese Outcomes von kontinuierlicher Versorgung mit Energie abhängen.

Methoden

EMPA-VISION war eine prospektive, randomisierte, doppelblinde, Placebo kontrollierte, mechanistische Studie, in die 72 symptomatische Patienten mit chronischer HFrEF (n=36; LVEF≤40 %; NYHA≥II, NT-proBNP≥125 pg/mL) und HFpEF (n=36; LVEF≥50%; NYHA≥II, NT-proBNP≥125 pg/mL) aufgenommen wurden. Die Patient*Innen wurden in die jeweiligen Kohorten (HFrEF vs. HFpEF) stratifiziert und nach dem Zufallsprinzip 12 Wochen lang einmal täglich Empagliflozin 10 mg [n=35 (17 HFrEF, 18 HFpEF)] oder Placebo [n=37 (19 HFrEF, 18 HFpEF)] behandelt. Der primäre Endpunkt war die Veränderung des kardialen Phosphokreatin zu Adenosintriphosphat-Verhältnisses (PCr/ATP) vom Ausgangswert bis zur 12. Woche, welche wir in den schlagenden Herzen der Patient*Innen mittels Phosphor-MRS (31P-MRS) in Ruhe und während Dobutamin-Belastung (65 % der altersmaximalen Herzfrequenz) bestimmten. Mittels Massenspektrometrie wurden 19 Metabolite die im zellulären Energiestoffwechsel sowie der Utilisation von Ketonkörpern von Relevanz sind vor Beginn und nach der Behandlung mit Empagliflozin ausgewertet. Weitere explorative Endpunkte wurden untersucht.

Ergebnisse

Die Behandlung mit Empagliflozin veränderte die kardiale Energetik (PCr/ATP) in Ruhe bei HFrEF [bereinigte mittlere Behandlungsdifferenz (Empagliflozin - Placebo) -0,25; 95 % Konfidenzintervall (KI): -0,58-0,09; p=0,14] oder HFpEF [bereinigte mittlere Behandlungsdifferenz -0,16, 95 % KI: -0,60-0,29; p=0,47] nicht. Ebenso gab es keine Veränderungen der kardialen Energetik während der Dobutamin Belastung bei HFrEF (bereinigte mittlere Behandlungsdifferenz -0,13; 95 % KI: -0,35-0,09; p=0,23) oder HFpEF (bereinigte mittlere Behandlungsdifferenz -0,22; 95 % KI: -0,66-0,23; p=0,32). Es wurden keine Veränderungen in Serum Metaboliten oder in den Spiegeln der zirkulierenden Ketonkörper beobachtet. Interessanterweise führte die Behandlung mit Empagliflozin, insbesondere in der HFrEF Gruppe, zu einer Reduktion von Markern myokardialer Fibrose (gemessen via ShMOLLI-T1), sodass spekuliert werden kann, ob Empagliflozin potentiell via „reverse remodeling“ benefiziell wirkt.

Schlussfolgerung/Fazit

Bei Patienten mit HFrEF oder HFpEF führte die Behandlung mit Empagliflozin 10 mg einmal täglich über 12 Wochen im Vergleich zu Placebo weder zu einer Verbesserung der kardialen Energiebilanz noch zu einer Veränderung der zirkulierenden Serummetaboliten, die mit dem Energiestoffwechsel in Verbindung stehen. Auf der Grundlage unserer Ergebnisse ist es unwahrscheinlich, dass die Verbesserung des kardialen Energiestoffwechsels die positiven Effekte von SGLT2i bei HF vermittelt.