1Medizinische Hochschule Hannover Klinik für pädiatrische Leber-, Nieren-, und Stoffwechselerkrankungen Hannover, Deutschland
Hohes Phosphat (Pi) stimuliert bei CKD-Patienten die Synthese von PTH und FGF23 und ist mit einer erhöhten kardiovaskulären Mortalität assoziiert. In der Sekundäranalyse der EVOLVE-Studie senkte Cinacalcet die PTH- und FGF23-Spiegel bei Hämodialysepatienten signifikant, und letzteres war mit einer geringeren Rate an kardiovaskulären Ereignissen und Todesfällen verbunden. In der ETECAR-HD-Studie führte die intravenöse Gabe von Etelcalcetid bei Hämodialysepatienten zu einer Reduktion von PTH und FGF23 und zu einer Stabilisierung der linksventrikulären (LV) Hypertrophie. Kürzlich wurde gezeigt, dass Pi ein wichtiger Regulator des Calcium-sensing Rezeptors (CaSR) ist und diesen bei Konzentrationen >1,4 mM Pi inaktiviert, während Calcimimetika allosterische CaSR-Aktivatoren sind. Ob Calcimimetika indirekt über die Senkung von PTH und FGF23 zur Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse beitragen oder direkt über die CaSR-Aktivierung ist nicht klar. Ziel dieser Studie war die Wirkung von Etelcalcetid auf die kardiovaskuläre Gesundheit in Mäusen mit eingeschränkter Nierenfunktion und hohen PTH-, FGF23- und Phosphatwerten zu untersuchen.
Hierzu wurden männliche C57BL/6-Mäuse nach einer viermonatigen Gabe einer 2 %igen Hochphosphatdiät (HPD) für zwei weitere Monate zusätzlich mit 1 mg/kg Körpergewicht/Tag Etelcalcetid über osmotische Minipumpen behandelt und mit Mäusen verglichen, die eine HPD mit Vehikel oder eine 0,8 %ige Normalphosphatdiät (NPD) erhielten. Die Herzfunktion wurde echokardiographisch und mittels Millar-Katheter untersucht und Parameter des Mineralstoffwechsels bestimmt. Zusätzlich wurden isolierte adulte Kardiomyozyten von Wildtyp-Mäusen mit PTH, FGF23 oder Pi stimuliert und die Kontraktilität sowie das Calcium-Handling unter Zugabe von Etelcalcetid im IonOptix-System gemessen.
Mäuse auf HPD hatten im Vergleich zur NPD-Gruppe signifikant höhere PTH-, FGF23- und Pi-Spiegel und eine vermehrte Pi-Ausscheidung, die mit einer progredienten Nierenschädigung einherging. Mäuse auf HPD zeigten im Vergleich zur NPD-Kontrollgruppe ein erhöhtes end-systolisches Volumen, einen vergrößerten LV-Durchmesser und eine reduzierte relative Wanddicke, sowie eine verminderte Ejektionsfraktion und fraktionelle Verkürzung und eine eingeschränkte Kontraktilität. Das relative Herzgewicht war in der HPD-Gruppe signifikant erhöht und ging mit vergrößerten Kardiomyozyten und einer vermehrten interstitiellen Fibrose einher. Etelcalcetid senkte die HPD-induzierten PTH- und FGF23-Spiegel um 75 % bzw. 80 %, hatte allerdings keinen Einfluss auf die persistierende Hyperphosphatämie und -phosphaturie. Etelcalcetid verminderte effektiv die HPD-induzierte LV-Dilatation und systolische Dysfunktion und verbesserte signifikant die eingeschränkte Kontraktilität. Die zelluläre Hypertrophie blieb durch das Calcimimetikum unverändert, wohingegen eine geringere Fibrotisierung des LV beobachtet werden konnte.
Die Stimulation von isolierten adulten Kardiomyozyten mit PTH und FGF23 hatte keinen Effekt auf die Kontraktilität oder das Ca-Handling, wohingegen Kardiomyozyten unter Pi-Behandlung eine signifikant reduzierte Kontraktilität einhergehend mit einem veränderten Ca-Handling zeigten was durch Etelcalcetid wieder nahezu normalisiert werden konnte.
Etelcalcetid vermindert effektiv den HPD-induzierten pathologischen Herzphänotyp, was zumindest zum Teil auf die Verbesserung der Kardiomyozytenkontraktilität zurückgeführt werden kann.