Effekte von Semaglutid auf Kontraktilität in humanen und murinen multizellulären Präparationen

Hintergrund: Die STEP HFpEF Studie wies nach, dass die Behandlung mit Semaglutid bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion und Fettleibigkeit zu einer Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit führt.  Die Ergebnisse dieser Studie, sowie auch andere experimentelle Arbeiten könnten auf einen direkten Einfluss von GLP1-Agonisten auf das Myokard hindeuten. Für die vorliegende Arbeit haben wir den Einfluss von Semaglutid auf die Inotropie in multizellulären humanen und murinen Präparationen untersucht.

Methoden: Murine Wildtyp Muskelstreifen wurden zur Induktion von Stress mit H₂O₂ (100 µM, 30 min) vorbehandelt. In einigen Streifen erfolgte die Inkubation mit Semaglutid (50 nM, 100 nM und 300 nM, 30 min). Zur mechanistischen Untersuchung erfolgte teilweise eine zeitgleiche Inkubation mit dem GLP-1-Rezeptor-Antagonisten Exendin 9-39 (600nM, 30 min).
Weiterhin wurden humane septale Myokardproben von Patientinnen mit Aortenklappenstenose und HFpEF-ähnlichem Phänotyp, sowie von Patienten mit end-stage HFrEF in Myokardslice-Technik bezüglich inotroper Effekte von Semaglutid (Ex-9-39, 50 nM, 100 nM, und 300 nM, 1 h) analysiert.

Ergebnisse: In murinen Muskelstreifen zeigt Semaglutid basal bis 300 nM keinen inotropen Effekt. Die Induktion von oxidativem Stress in den Muskelstreifen mittels H₂O₂ ist negativ inotrop (normalisierte Kraft; Mittelwert ± SEM: baseline n=25 1.0 ± 0 vs. H₂O₂ 100 µM n=25, 0.8706 ± 0.0211, p=0.0003). Die simultane Inkubation mit Semaglutid (50-300 nM) führte bereits bei der niedrigsten Dosierung von 50 nM zu einer vollständigen Erholung der Kraftentwicklung (H₂O₂ 100 µM vs. H₂O₂ 100 µM + Semaglutid 50 nM n=4, 1.232 ± 0.0208, p=0.0007). Auch bei höheren Dosierungen bis 300 nM Semaglutid (H₂O₂ 100µM vs. H₂O₂ 100µM + Semaglutid 300 nM n=5, 1.499 ± 0.128, p=0,0004) zeigt sich der Effekt gleichermaßen. Gleichzeitige Inkubation mit Ex-9-39 führt zu einer Aufhebung der Semaglutidwirkung (H₂O₂ 100 µM + Semaglutid 300 nM vs. H₂O₂ 100µM + Semaglutid 300 nM + Exendin 9-39 600 nM n=6, 0.8285 ± 0.107, p=0.0116), was auf eine GLP-1-Rezeptorabhängigkeit des Effektes hindeutet.
In humanen Myokardslices von Patienten mit Aortenklappenstenose und HFpEF-Phänotyp bewirkt Semaglutid bereits bei 50 nM (normalisierte Kraft; Mittelwert ± SEM; n=slices/patienten: Vehicle n=14/6: 0.933 ± 0.058 vs. Semaglutid 50 nM, n=15/7: 1.256 ± 0.083, p=0.0037) einen positiv inotropen Effekt, der bis 300 nM (Vehicle: 0.926 ± 0.104, n=14/6 vs. Semaglutid 300 nM: 1.271 ± 0.109 n=15/7, p=0.0306) konstant ist. Auch in Myokardslices von Patientinnen mit end-stage HFrEF ist 300 nM Semaglutid positiv inotrop (Vehicle: 1.295 ± 0.101, n=14/4 vs. Semaglutid 300 nM: 2.069 ± 0.162 n=13/4, p=0.0024).  

Fazit: Unsere Daten zeigen, dass Semaglutid einen positiven Effekt auf die Kontraktionskraft muriner sowie humaner multizellulärer Präparationen aufweist. Der fehlende Effekt unter Inkubation mit Exendin 9-39 deutet auf eine direkte Wirkung über den GLP-1-Rezeptor von Semaglutid auf das Myokard hin. Die Notwendigkeit der Inkubation mit H₂O₂ in gesunden murinen WT-Muskelstreifen für einen Effekt von Semaglutid auf die Kraftentwicklung könnte auf die Notwendigkeit von pathologischem Stress und/oder Remodeling hindeuten, was in den humanen Herzproben bereits basal gegeben ist. Unsere Daten könnten die klinische kardiale Endpunktverbesserung von Semaglutid in multiplen menschlichen Patientenkollektiven erklären.