Genetisches Screening bei Kardiomyopathien

Den aktuellen ESC-Leitlinien aus dem Jahr 2023 zufolge werden Kardiomyopathien (CMP) definiert als Herzmuskelerkrankung, bei der der Herzmuskel strukturell und funktionell von der Norm abweicht, ohne dass eine koronare Herzkrankheit, Hypertonie, Klappenerkrankungen oder angeborene Herzfehler vorliegt, die ausreicht, um die beobachtete myokardiale Auffälligkeit zu verursachen.² Basierend auf dem Phänotyp CMP werden in folgende 5 Kategorien eingeteilt:

1. HCM (Hypertrophe CMP): Erhöhte linksventrikuläre Wanddicke (mit oder ohne rechtsventrikuläre Hypertrophie) oder Masse, die nicht allein durch abnormale Füllungsdrücke erklärt werden kann.
2. DCM (Dilatative CMP): Dilatation des linken Ventrikels mit einer globalen oder regionalen systolischen Dysfunktion, die nicht allein durch abnormale Füllungsdrücke erklärt werden kann.
3. NDLVC (Nichtdilatative linksventrikuläre CMP): Vorhandensein von linksventrikulären nichtischämischen Narben oder Fetteinlagerungen, unabhängig vom Vorhandensein globaler oder regionaler Wandbewegungsstörungen, oder eine isolierte globale linksventrikuläre Hypokinesie ohne Narbenbildung
4. ARVC (Arrhythmogene rechtsventrikuläre CMP): Überwiegend rechtsventrikuläre Dilatation und/oder Dysfunktion bei gleichzeitiger histologischer Beteiligung und/oder elektrokardiographischen Abnormalitäten
5. RCM (Restriktive CMP): Restriktive links- und/oder rechtsventrikuläre Pathophysiologie bei gleichzeitig normalen oder reduzierten diastolischen Volumina (von einem oder beiden Ventrikeln), normalen oder reduzierten systolischen Volumina und normaler Wanddicke der Ventrikel

Laut ESC-Leitlinien ist für die Diagnose grundsätzlich ein multimodaler bzw. multiparametrischer Ansatz zu verwenden, der unterschiedliche Untersuchungen einschließt, um die komplexen kausalen und phänotypischen Faktoren einer Kardiomyopathie zu erfassen. Die Leitlinien empfehlen einen diagnostischen Pathway mit den genannten Untersuchungen in folgende Reihenfolge: Anamnese, körperliche Untersuchung, EKG, Echokardiographie, Labor, kardiale MRT, Szintigraphie, Myokardbiopsie und genetische Testung.

Obwohl die Diagnose der Kardiomyopathie in erster Linie anhand der phänotypischen Präsentation gestellt wird, wurde der Stellenwert von Gentestungen in den letzten Jahren deutlich aufgewertet. So sollen genetische Testungen nicht nur zur Diagnosesicherung, sondern auch für das Familienscreening eingesetzt werden. Weiterhin sind Gentests hilfreich zur Abklärung von Grenzfällen oder von genetischen Modifikationen, die eine Kardiomyopathie imitieren können.

Die ESC-Leitlinien empfehlen Gentests bei Patientinnen und -Patienten, die die diagnostischen Kriterien für eine Kardiomyopathie erfüllen, falls dadurch die Diagnose, Prognose, therapeutische Stratifizierung oder das Reproduktionsmanagement ermöglicht wird, oder falls die Gentests eine kaskadierende genetische Evaluation von Verwandten erlauben, die ansonsten an einem Langzeitmonitoring teilnehmen müssten (IB-Empfehlung). Auch post mortem kann eine genetische Untersuchung erfolgen, falls die Behandlung der hinterbliebenen Angehörigen verbessert werden kann (IC-Empfehlungen).

Die genetischen Grundlagen der hypertrophen (obstruktiven) Kardiomyopathie (H[O]CM) sind gut erforscht: Es handelt sich um eine Herzmuskelerkrankung, die vor allem durch Veränderungen in den Sarkomer-Genen verursacht wird. Laut ESC-Leitlinien werden Gentests bei Patientinnen und Patienten mit isolierter oder syndromaler Form einer H(O)CM empfohlen, insbesondere wenn daraus therapeutische und/oder Konsequenzen im Kaskadenscreening resultieren können. Diese Empfehlung besteht unabhängig von einer positiven Familienanamnese, da insbesondere bei rezessiven Erbgängen, Mosaiken oder Neumutationen eine Familienanamnese nicht immer zielführend ist.^2,3

Die Ergebnisse von Gentests können bei HCM unerwartete und entscheidende Konsequenzen für die Therapie haben, wie die folgenden beiden Fallbeispiele verdeutlichen:

Familienanamnese: Vater mit Herzinsuffizienz im Alter von 64 Jahren verstorben während einer intestinalen OP

Diagnosebefund (MRT):

• Hypertrophe Kardiomyopathie vom apikalen Typ
• Konzentrisch hypertrophierter Ventrikel mit hochnormaler systolischer Funktion ohne regionale Kontraktionsstörungen
• Infarkt-atypisches LGE inferolateral basal

Gentest:

• Nachweis der Variante c.815A>G (ASN272Ser) heterozygot im Exon 6 des GLA-Gens, die mit dem vollständigen Verlust der Enzymaktivität der α-Galactosidase A einhergeht.
• Diese Variante wurde bei 7 männlichen Angehörigen einer Familie mit Morbus Fabry beschrieben (6 davon mit linksventrikulärer Hypertrophie).
• Der Enzymdefekt führt zu einer gestörten Metabolisierung und intrazellulären Akkumulation von Glykosphingolipiden.
• Bei Morbus Fabry sind außer dem Herz multiple Organe betroffen, wie Nieren, Haut, Augen und Nervensystem.

Therapie: Für die Behandlung von Morbus Fabry ist eine Enzymersatztherapie indiziert mit dem Wirkstoff Pegunigalsidase alfa (i.v., q2w).

Familienanamnese: Keine Fälle von plötzlichem Herztod oder Kardiomyopathien bekannt.

Diagnosebefund (MRT):

• Normal großer, septal betont konzentrisch hypertropher linker Ventrikel mit guter systolischer Funktion und reduzierter longitudinaler Funktion (GLS -14,1 %)
• Normal großer, rechter Ventrikel mit visuell guter systolischer Funktion und normaler longitudinaler Funktion
• Linker und rechter Vorhof normal groß
• Nachweis eines ausgeprägten infarkt-atypischen LGE zirkumferentiell basal, septal sowie inferior medial
• Global insbesondere septal deutlich erhöhte T1-Relaxationszeichen
• Regelrechte globale T2-Relaxationszeichen

Gentest:

• Nachweis der pathogenen Variante c.311T>C (Ile272Ser) heterozygot im Exon 3 des TTR-Gens, die durch Amyloid-Ablagerungen zu Kardiomyopathien und Polyneuropathie führen kann.
• Bestätigung der Diagnose einer hereditären Transthyretin-Amyloidose (ATTR-CM)

Therapie: Für die Therapie der kardialen Transthyretin-Amyloidose (ATTR-CM) stehen folgende Wirkstoffe zur Verfügung: TTR-Stabilisatoren (Tafamidis und Acoramidis) sowie die SiRNA Vutrisiran.

Patientinnen und Patienten mit HCM oder HOCM haben ein erhöhtes Risiko für einen plötzlichen Herztod (SCD). Die jährliche SCD-bedingte Mortalität liegt in HCM- und HOCM-Kohorten bei ca. 1–2 %.⁴ Zur SCD-Prävention kommt ein implantierbarer Kardioverter-Defibrillator (ICD) in Betracht – abhängig von dem individuellen SCD-Risiko. Für die SCD-Risikoeinschätzung bei H(O)CM wurde bereits durch die ESC-Leitlinien aus dem Jahr 2014 das HCM-Risk-SCD-Modell empfohlen (https://qxmd.com/calculate/calculator_303/hcm-risk-scd).⁵ Dieses Modell wurde inzwischen in unabhängigen Kohorten und einer Metaanalyse validiert.⁶

Die aktuellen ESC-Leitlinien geben folgende Empfehlungen für die ICD-Implantation abhängig vom SCD-Risiko (für Personen ≥ 16 Jahre):²

• Hohes SCD-Risiko (5-Jahres-Mortalität ≥6 %): Eine ICD-Implantation soll erwogen werden unter Berücksichtigung folgender Faktoren: Lebenslanges Risiko für Komplikationen, Mortalitätsrisiko durch Komorbiditäten und ICD-Einfluss auf Lebensstil, sozioökonomischem Status und psychische Gesundheit.
  
• Intermediäres SCD-Risiko (5-Jahres-Mortalität 4–6 %): Eine ICD-Implantation kann erwogen werden unter Berücksichtigung folgender Faktoren: Lebenslanges Risiko für Komplikationen, Mortalitätsrisiko durch Komorbiditäten und ICD-Einfluss auf Lebensstil, sozioökonomischem Status und psychische Gesundheit
• Niedriges SCD-Risiko (5-Jahres-Mortalität <4 %): Eine ICD-Implantation kann erwogen werden, falls ≥1 klinischer Risikofaktor vorliegt (extensive LGE (≥15%) oder LVEF <50 %)

Die ESC-Leitlinien-Empfehlungen zur ICD-Implantation werden allerdings derzeit revidiert und vermutlich in Kürze veröffentlicht, wobei folgende Risiko-Faktoren neu eingeführt werden: LVEF <50%, abnormales Blutdruckverhalten im Stresstest, apikales LV-Aneurysma, ausgeprägtes LGE im MRT (≥15 %) und Nachweis pathogener Sarkomer-Genvarianten (MYH7, MYBPC3, TNNI3, TNNT2, TPM1, MYL2, MYL3, ACTC1). Zukünftig werden daher Gentests auch Einfluss auf das Risikomanagement bei HCM und HOCM haben.

Arrhythmien und Kardiomyopathien können gemeinsame genetische Faktoren aufweisen. Kombinierte Gentests verwenden Genpanels, die Genvarianten sowohl für Kardiomyopathien als auch für Arrhythmien erfassen. Kombinierte Gentests für Kardiomyopathien und Arrhythmien erhöhen die Diagnosesicherheit und ermöglichen die Differenzierung von Erkrankungen, die sich kardiomorphologisch ähnlich präsentieren. In einer aktuellen retrospektiven Kohortenstudie mit 4.782 Personen mit Verdacht auf Kardiomyopathien oder Arrhythmien wurde der klinische Nutzen kombinierter Gentests untersucht. Klinisch relevante Genvarianten wurden bei jeder 5. Person entdeckt und in Zweidrittel der Fälle hatten die Gentests einen maßgeblichen Einfluss auf die Therapie. Insgesamt unterstützte diese Real-World-Studie den Stellenwert von kombinierten Gentests bei Kardiomyopathien und Arrhythmien.⁶

Die genetischen Grundlagen der arrhythmogenen rechtsventrikulären Kardiomyopathie (ARVC), die mit einem hohen SCD-Risiko assoziiert ist, wurden erst in den letzten Jahren genauer charakterisiert.⁸ Dabei handelt sich vor allem um Veränderungen der Gene, die für Proteine der kardialen Desmosomen kodieren, wie Plakophilin-2, Desmocollin-2, Desmoglein-2, Desmoplakin und Plakoglobin.⁸ Die ARVC ist eine progressive Myokardatrophie mit fibro-fettigem Ersatz des RV-Myokards, die sich in der Regel im Alter von 20-40 Jahren manifestiert (geschätzte Prävalenz 1:2.000). Obwohl es sich überwiegend um eine Erkrankung der rechten Herzkammer handelt, kann die ARVC auch die linke Herzkammer (ARVC links dominante Form) oder beide Kammern (ARVC biventrikuläre Form) betreffen. Eine ARVC-Verdachtsdiagnose sollte bei Jugendlichen oder jungen Erwachsenen mit Herzklopfen, Synkopen oder Reanimation nach Herzstillstand gestellt werden. Die Diagnose der ARVC basiert vor allem auf den Ergebnissen der genetischen Testungen neben den Befunden aus Langzeit-EKG und kardialer Bildgebung.².

Die genetische Diagnostik ordnet sich in die umfassende klinische und apparative Untersuchung ein. Gentests können nicht nur die CMP-Diagnose bestätigen, sondern können auch einen wesentlichen Einfluss auf die Therapiestrategie haben und für das Familienscreening eingesetzt werden. Durch den zielgerichteten Einsatz von Gentests können Ressourcen optimal genutzt werden. Die Diagnose, Prognose und differenzierte Therapie werden bei vielen CMP-Formen durch Genotypen unterstützt. Darüber hinaus gibt es kaum Patientinnen und Patienten, die eine genetische Testung ablehnen.