https://doi.org/10.1007/s00392-025-02625-4
1Universitätsklinikum Düsseldorf Klinik für Kardiologie, Pneumologie und Angiologie Düsseldorf, Deutschland; 2Universitätsklinikum Düsseldorf Klinik für Herzchirurgie Düsseldorf, Deutschland; 3Abiomed Europe GmbH Clinical Affairs Aachen, Deutschland; 4Universitätsklinik Heidelberg Klinik für Endokrinologie, Diabetologie, Stoffwechselkrankheiten und Klinische Chemie Heidelberg, Deutschland; 5Deutsches Diabetes Zentrum Institut für klinische Diabetologie Düsseldorf, Deutschland
Hintergrund
Die Ketonkörper beta-Hydroxybutyrat (HBA) und Acetoacetat (ACA) werden als wichtige Substrate für den myokardialen Energiestoffwechsel bei Herzinsuffizienz (HI) angesehen. Das tatsächliche Ausmaß der Ketonkörper-abhängigen mitochondrialen Respiration wurde bisher jedoch nicht untersucht. Der Goldstandard, um Substrat-abhängige mitochondriale oxidative Kapazität zu quantifizieren, ist die Hochauflösende Respirometrie (HRR). Das Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung des Zusammenhangs zwischen Ketonkörper-abhängiger oxidativer Kapazität und HI in menschlichem und murinem Myokard zu untersuchen mittels HRR.
Methoden
Im Rahmen einer monozentrischen prospektiven Kohortenstudie wurden insgesamt 66 Menschen untersucht, hiervon 18 Teilnehmer mit Herzinsuffizienz und 48 herztransplantierte Teilnehmer ohne aktuelle Herzinsuffizienz.
Darüber hinaus wurden 18 männliche Mäuse untersucht, von denen 9 eine ischämische Herzinsuffizienz durch Ligation des Ramus interventricularis anterior ohne Reperfusion für 3 Wochen induziert wurde, gegenüber 9 Mäusen an denen keine HI induziert wurde.
Der primäre Endpunkt sowohl für die murinen als auch die humanen Kohorten war die Ketonkörper-abhängige in permeabilisiertem Myokard, absolut und relativ zur gesamten mitochondrialen oxidativen Kapazität aller Substrate. Hierfür wurden zwei HRR- Protokolle genutzt. Im ersten Protokoll wurde mittels der konventionellen Respirometrie- Substrate Fettsäuren, Nicotinamidadenindinukleotid (NADH)-gekoppelter Substrate und Succinat die maximale gekoppelte oxidative Phosphorylierungskapazität (OXPHOS) quantifiziert. Im zweiten Protokoll wurden HBA und ACA als Respirometrie-Substrate verwendet, um die Ketonkörper-abhängige Respiration zu ermitteln.
Ergebnisse
Die humanen Kontrollen und HI-Probanden unterschieden sich nicht bezüglich Alter (Median [25%; 75%], 56,5 [51,25; 64,0] vs. 56,0 [45,5; 61,75] Jahre, p=0,36), Geschlecht (68,75% vs. 66,67% männlich, p=0,87) oder Body Mass Index (24,36 [21,77; 27,12] vs. 25,77 [24,42; 30,45] kg/m2, p=0,08), aber unterschieden sich signifikant in Herzindex (3,0 [2,68; 3,50] vs. 1,90 [1,65; 2,23]) und Ejektionsfraktion (60,0 [41,0; 63,0] vs. 23,5 [20,25; 27,5] %) (beide p<0,0001). Die untersuchten Mäuse mit und ohne HI hatten ein vergleichbares Alter (28 [27; 28] vs. 28 [27; 28] Wochen, p=0,999) und Körpergewicht (29,6 [27,9; 37,7] vs. 30.4 [30,0; 31,0] g, p=0,725). Sowohl in der humanen als auch der murinen HI-Gruppe zeigte sich eine geringere OXPHOS und Respiration für alle getesteten Substrate als in der jeweiligen Kontroll-Gruppe (Fig. 1A und E). Die absolute Ketonkörper- abhängige Respiration [KL]P wies weder bei Menschen noch bei Mäusen Unterschiede zwischen HI- und Kontrollgruppe auf (Fig. 1B/F). In beiden Spezies war jedoch die relative HBA-abhängige Respiration ([BDH]P/[FNS]P Fig. 1 C/G) und ebenso die relative und absolute ACA-abhängige Respiration ([KL+ACA]P/[FNS]P Fig. 1 C/G und [KL+ACA]P-[KL]P Fig. 1 D/H) in den jeweiligen HI-Gruppen erhöht.
Schlussfolgerung
Bei HI können Mitochondrien Ketonkörper zu einem größeren Umfang für die oxidative Phosphorylierung benutzen. Daher könnte der Ketonkörper-Stoffwechsel ein potenzielles Ziel für die HI-Therapie darstellen.