Erhöhte Zytokinfreisetzung aus peripheren mononukleären Leukozyten von KHK Patienten mit potenziell traumatisierenden Erlebnissen in Kindheit und Jugend.

Einleitung:
Potenziell traumatisierende Erlebnisse in der Kindheit und Jugend (Early Life Stress, ELS) stellen einen signifikanten Risikofaktor für die Entstehung kardiovaskulärer Erkrankungen dar. Die Neuro-Immun-Netzwerk Hypothese postuliert ein Priming von neuronalen Verknüpfungen zwischen Kortex und Amygdala mit Disinhibition der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse und des sympathischen Nervensystems bei ELS mit konsekutiv erhöhter chronischer Inflammation. Diese ist wiederum ihrerseits mit einer erhöhten kardiovaskulären Vulnerabilität und Sterblichkeit assoziiert. Der Zusammenhang zwischen ELS und pro-inflammatorischem Phänotyp ist bislang im Kontext der koronaren Herzkrankheit (KHK) unzureichend erforscht.

 

Methoden und Ergebnisse:
In dieser prospektiven Fall-Kontroll-Studie wurden N=34 elektive stationäre Patienten mit der Diagnose einer KHK am Universitätsklinikum Heidelberg (UKHD) im Zeitraum 2021-2023 anhand der deutschen Version des Early Trauma Inventory Self Report Short Form (ETI-SR-SF) untersucht.  Bei den Patienten erfolgten nach Aufklärung und Studieneinschluss eine venöse Blutentnahme vor und nach einem 6min. Gehtest, sowie nach einer einstündigen Erholungsphase. Es erfolgte die Gewinnung mononukleärer Zellen des peripheren Bluts (PBMCs) und die Bestimmung multipler Parameter im Zentrallabor des UKHD. Es erfolgte ein Median-Split anhand des ETI-SR-SF Gesamtscores in eine Kontroll- (<5 Punkte, n=19 Patienten, 42,11% weiblich, Alter 68±11,28J) und ELS-Gruppe (≥5 Punkte, n=15 Patienten, 26,67% weiblich, Alter 67±9,74J). Im Vergleich zur Kontrollgruppe präsentierte sich in der ELS-Gruppe ein signifikant häufigeres Auftreten einer pulmonalen Hypertonie (Kontrollgruppe 0% vs. ELS-Gruppe 26,7%, p<0,017, Chi-Quadrat-Test). Es zeigte sich keine signifikante Differenz hinsichtlich weiterer kardiovaskulärer Komorbiditäten. Laborchemisch zeigten sich ebenfalls keine Unterschiede hinsichtlich CrP (4,4±4,6 vs. 8,8±8,6mg/l), Leukozyten (8,6±3,2 vs. 7,4±1,9/nl) und Procalcitonin (0,07±0,04 vs. 0,07±0,03ng/ml) (Student’s T-Test). Interessanterweise zeigte sich in der ELS-Gruppe eine erhöhte Ruhe-Herzfrequenz vor dem Gehtest (63/min vs. 72/min, p=0,026, Student’s T-Test). Unmittelbar nach den Blutentnahmen wurden PBMCs isoliert und die Expression von IL-1β und IL-6 mittels RT-PCR nach 1h, sowie mittels ELISA im Zellüberstand nach 24h gemessen. In den PBMCs der ELS-Patienten demaskierte sich ein im Vergleich zur Baseline signifikant stärkerer Anstieg der mittleren IL-1β Expression nach dem Gehtest (0,77- vs. 1,63-fach, p=0,018, Student’s T-Test). Weiterhin konnten im Überstand der PBMCs signifikant höhere mittlere IL-6 Spiegel gemessen werden (10,7 vs. 53,5pg/ml, p=0,024, Student’s T-Test). Ex vivo Stimulation mit einer hohen Dosis Epinephrin (500µM, EPI) führte zu einer signifikanten Reduktion der Spiegel in beiden Gruppen (1,8 vs. 15,7pg/ml, p=0,041, Student’s T-Test).

 

Schlussfolgerung:
Nach körperlicher Anstrengung zeigen PBMCs von Patienten mit KHK und frühkindlichem Stress einen signifikanten frühen Anstieg der IL-1β Expression, sowie eine signifikant höhere Freisetzung von IL-6 über 24h. Adrenerge Stimulation ex vivo supprimiert diese Effekte signifikant. Unsere Ergebnisse weisen auf einen potenziellen Beitrag von PBMCs in der Vermittlung eines pro-inflammatorischen Phänotyps bei KHK nach frühkindlichem Stress hin.