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Die Wirkung von Dimethylfumarat auf den mitochondrialen Stoffwechsel in einem pädiatrischen Schweinemodell für Herzstillstand

https://doi.org/10.1007/s00392-024-02406-5

Sarah Piel (Philadelphia)1, M. J. McManus (Philadelphia)1, K. Heye (Philadelphia)2, F. Beaulieu (Philadelphia)3, H. Fazelinia (Philadelphia)4, J. I. Janowska (Philadelphia)1, B. MacTurk (Philadelphia)1, J. Starr (Philadelphia)1, H. Gaudio (Philadelphia)1, N. Patel (Philadelphia)1, M. H. Hefti (Iowa City)5, M. E. Smalley (Iowa City)5, J. N. Hook (Iowa City)5, N. V. Kohli (Philadelphia)1, J. Bruton (Philadelphia)1, T. Hallowell (Philadelphia)1, N. Delso (Philadelphia)1, A. Roberts (Philadelphia)1, Y. Lin (Philadelphia)1, J. K. Ehinger (Lund)6, M. Karlsson (Kopenhagen)7, R. A. Berg (Philadelphia)1, R. W. Morgan (Philadelphia)1, T. J. Kilbaugh (Philadelphia)1

1The Children’s Hospital of Philadelphia Resuscitation Science Center of Emphasis Philadelphia, USA; 2The Children´s Hospital of Philadelphia Division of Neurology Philadelphia, USA; 3The Children´s Hospital of Philadelphia Department of Pediatrics Philadelphia, USA; 4The Children´s Hospital of Philadelphia Proteomics Core Facility Philadelphia, USA; 5University of Iowa Carver College of Medicine Department of Pathology Iowa City, USA; 6University Lud Mitochondrial Medicine, Department of Clinical Sciences Lund Lund, Schweden; 7Rigshospitalet Neurosurgery Kopenhagen, Dänemark

 

Hintergrund: Trotz Fortschritten in kardiopulmonalen Reanimationstechniken bleiben sekundäre neurologische Schäden der entscheidende Faktor für eine erfolgreiche Genesung nach einem Herzstillstand im Kind.1-3 Bis heute gibt es keine etablierten Therapien zur Erhaltung der neurologische Funktion nach Herzstillstand.4 In eigener Vorarbeit konnten wir zeigen, dass eine reduzierte neurologische Funktion nach Herzstillstand mit einer Schädigung der Mitochondrien in Verbindung steht.5, 6 Präklinische Studien zu neurodegenerativen Erkrankungen haben gezeigt, dass Dimethylfumarat (DMF) die Mitochondrien Funktion steigern und oxidativen Stress reduzieren kann.7 Ziel dieser Forschungsarbeit war es daher, zu untersuchen, ob DMF den mitochondrialen Veränderungen im Gehirn und Herz nach Herzstillstand in einem pädiatrischen Schweinemodell entgegenwirken kann.

Methoden: Aufgrund der Ähnlichkeiten zum Menschen haben wir ein bereits beschriebenes pädiatrisches Schweine-Herzstillstand-Modell zur Evaluierung der mitochondrialen Effekte von DMF verwendet.5 Nach erfolgreicher Wiederbelebung nach Herzstillstand erhielten Schweine entweder DMF (30mg/kg) oder Placebo-Behandlung. Scheintiere wurden identischen Anästhesie- und Instrumentationsprotokollen unterzogen. Vier Tage nach Herzstillstand wurden Gehirn (Cortex) und Herzmuskel (linker Ventrikel) entnommen, um verschiedene mitochondriale Parameter (Proteom, Menge, Struktur, Funktion) zu bestimmen (n = 5).

Ergebnisse: Im Vergleich zu Scheintieren wies das Gehirn von unbehandelten (Placebo) Tieren nach Herzstillstand eine signifikant reduzierte Expression mitochondrialer Proteine, darunter Untereinheiten der Komplexe I, IV und V der Atmungskette (p<0,05), sowie antioxidativer Proteine (MT2A, p<0,05) auf. Gleichzeitig zeigten die Mitochondrien im Gehirn einen reduzierten Sauerstoffverbrauch (-3 537 pmol O2/sec/mg, p<0,001), was auf eine anhaltende, beeinträchtigte Mitochondrien Funktion nach Herzstillstand hinweist. Im Gegensatz dazu zeigten myokardiale Mitochondrien trotz einer Veränderung in ihrer Anzahl (40±9 vs. 62±,8, p=0,02) eine vollständige Wiederherstellung der Funktion (11 030±1345 vs. 8 299±2472 pmol O2/sec/mg, p=0,31) vier Tage nach Herzstillstand. Im Vergleich zu unbehandelten Tieren konnte DMF die Mitochondrien Dysfunktion im Gehirn nach Herzstillstand nicht beheben. DMF war jedoch in der Lage die Expression mitochondrialer Proteine im Gehirn zu korrigieren und die Expression antioxidativer Proteine signifikant zu erhöhen (OXR1, SOD1, PRDX1, GLRX3). Im Herz hat DMF die Anzahl an Mitochondrien (53±7, p=0,42) normalisiert.

Schlussfolgerungen: Nach Herzstillstand zeigen Herz und Gehirn organspezifische mitochondriale Veränderungen. Obwohl DMF nicht die Mitochondrien Funktion im Gehirn verbessern konnte, war es dennoch in der Lage das Proteom im Gehirn und die Mitochondrien Menge im Herzen zu normalisieren. Folgestudien sind erforderlich um das Potenzial von Medikamenten zur Verbesserung der Mitochondrien Funktion als neuen Therapieansatz bei Stoffwechselstörungen nach Herzstillstand weiter zu erforschen.

Referenzen:
1. Berg, et al. 2016. PMID: 26646466. Crit Care Med; 2. Slomine, et al. 2018. PMID: 29305927. Resuscitation; 3. Laver, et al. 2004. PMID: 15365608. Intensive Care Med; 4. Neumar, et al. 2008. PMID: 18948368. Circulation; 5. Lautz, et al. 2019. PMID: 30779720. Crit Care Med; 6. Kilbaugh, et al. 2015. PMID: 26370446J. Am. Heart Assoc; ;7. Hayashi, et al. 2017. PMID: 28460056. Hum Mol Gen
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