1Uniklinik RWTH Aachen Institut für Molekulare Herz-Kreislaufforschung (IMCAR) Aachen, Deutschland
Einleitung:
Unter den kardiovaskulären Erkrankungen ist der Myokardinfarkt (MI) verantwortlich für die Hälfte der Todesfälle. Ein MI ist durch eine Ischämie von kardialem Gewebe und nachfolgendem Zelluntergang gekennzeichnet. Die aktuelle Therapie umfasst neben der unmittelbaren perkutanen koronaren Intervention, eine medikamentöse Behandlung zur Vorbeugung von Herzrhythmusstörungen, Reduktion des Cholesterinspiegels, Thromboseprophylaxe und Einstellung eines angemessenen Blutdruckes. Das Renin-Angiotensin-System und insbesondere die Angiotensin-Peptide beeinflussen wesentlich sowohl die Blutdruckregulation als auch die Umbauprozesse nach einem MI. Im Rahmen unseres Konsortiums konnte aus Nebennieren ein neues Peptid isoliert werden, welches einen Agonisten des Angiotensin-II Typ 2 Rezeptors darstellt. In Vorarbeiten konnte bereits eine blutdrucksenkende Wirkung, sowie eine Reduktion der Infarktnarbe und eine verbesserte Pumpfunktion 14 Tage nach MI gezeigt werden. Der daraus abgeleitete kardioprotektive Effekt nach MI sollte nun weitergehend untersucht werden.
Methoden:
Zehn Wochen alte C57BL/6 Wildtyp Mäuse wurden unmittelbar nach Induktion eines Myokardinfarktes mit VIF behandelt und innerhalb von 28 Tagen regelmäßig untersucht (1, 4, 7, 14 und 28 Tage post-MI). An den genannten Zeitpunkten wurde die Linksventrikuläre (LV) Ejektionsfraktion (EF) mittels Echokardiografie bestimmt, die VIF Konzentration im Serum ermittelt und Immunfluoreszenzfärbungen an den Herzen durchgeführt. Tiefergehend wurde der Einfluss von VIF auf die humane Kardiomyozyten-Zelllinie AC 16 in Hypoxie mittels Durchflusszytometrie und qPCR analysiert. Die VIF Serumkonzentrationen bei Gesunden, NSTEMI- und STEMI-Patient/-innen wurden durch ELISA-Assays bestimmt.
Ergebnisse:
Nach MI wiesen VIF behandelte Mäuse eine signifikant verbesserte LVEF über mehrere Zeitpunkte im Vergleich zu den Kontrollmäusen auf, dies wurde durch eine signifikante Erhöhung der EF im Infarktbereich bedingt. Immunfluoreszenzfärbungen dieser Infarktbereiche konnten eine signifikante Reduktion der apoptotischen Kardiomyozyten (p=0.04) sowie eine erhöhte Expression von α-smooth muscle actin (SMA) durch Fibroblasten während der proliferativen Phase (p=0.008) zeigen. Ebenfalls konnte eine signifikante Protektion vor Hypoxie bedingtem Zelltod in AC16-Zellen mittels AnnexinV Färbung (p=0.007), sowie durch eine erhöhte Expression von PKCe mittels qPCR (p=0.03) im Vergleich zu nicht behandelten Zellen festgestellt werden. Zuletzt konnte durch Serumuntersuchungen von Patient/-innen mit STEMI (p=0.001) und NSTEMI (p=0.01) eine signifikant erhöhte VIF-Serumkonzentration im Vergleich zu Gesunden ermittelt werden.
Zusammenfassung:
Die VIF Behandlung verbesserte in Mäusen nach MI die LVEF durch Erhalt der kardialen Pumpfunktion im Infarktareal. Dieser Befund erklärte sich durch eine Protektion der Kardiomyozyten vor ischämischer Apoptose sowie einer Förderung des Heilungsprozesses durch erhöhte αSMA-Expression in Fibroblasten. Die verminderte Apoptose konnte in AC16 Zellen unter hypoxischen Bedingungen bestätigt und das PKCe-Gen als potenzieller Mechanismus für die Kardioprotektion ermittelt werden. Die erhöhten Serumkonzentrationen von VIF in MI-Patient/-innen suggerieren eine kompensatorische endogene Protektion vor Endorganschäden.