Pulmonalvenenisolation - Alles nur Placebo ...?

Pulmonalvenenisolation bei symptomatischem Vorhofflimmern – alles nur Placebo? Diese Frage stellten sich die Autoren der SHAM-PVI Studie und setzen die erste SHAM-Interventionsstudie im Bereich der Katheterablation von Vorhofflimmern auf. Es handelt sich um eine doppelblinde, randomisierte Studie, die an zwei tertiären Zentren in Großbritannien durchgeführt wurde. Von Januar 2020 bis März 2024 wurden insgesamt 126 Patienten (mittleres Alter 66,8 Jahre, 70,6% Männer) mit symptomatischem paroxysmalem oder persistierendem Vorhofflimmern 1:1 auf eine Kryoballon-PVI (n=64) oder eine Sham-Intervention (n=62) randomisiert. Bei Einschluss waren alle Patienten mit einem Eventrecorder (Medtronic Reveal LINQ) zur kontinuierlichen Erfassung des Vorhofflimmerburdens (AF-Burden) versorgt. In der Sham-Gruppe wurden ultraschall-gesteuert zwei venöse Schleusen rechts femoral gelegt und bei persistierendem Vorhofflimmern eine Kardioversion durchgeführt. Zudem erfolgte eine Stimulation des Nervus phrenicus über 4 Minuten. Nach einem Follow-up von 6 Monaten zeigte sich im primären Endpunkt der Studie (AF-Burden) ein statistisch signifikanter und klinisch relevanter Unterschied zwischen der PVI- und der Sham-Gruppe. Durch die PVI konnte eine Reduktion des AF-Burdens um 60.31% erreicht werden, in der Sham-Gruppe dagegen nur um 35% (geometrische mittlere Differenz 0,25; CI 0,15-0,42; p <0,001). Auch beim sekundären Endpunkt Lebensqualität (gemessen mittels AFEQT, MAFSI, EHRA, SF-36) schnitt die PVI besser ab. Im Hinblick auf die Notwendigkeit einer Kardioversion oder einer erneuten Vorstellung konnten ebenso wie bei den Komplikationen keine Unterschiede zwischen den beiden Gruppen festgestellt werden.

Die SHAM-PVI Studie konnte zusammenfassend zum einen eine signifikante Abnahme des AF-Burdens (primärer Endpunkt) in der PVI-Gruppe im Vergleich zur Sham-Gruppe und zum anderen eine damit verbundene Symptomreduktion und Verbesserung der Lebensqualität zeigen.

Auch wenn eine Vielzahl von Studien in den letzten Jahren die Überlegenheit der PVI in Bezug auf unterschiedliche, meist weiche Endpunkte wie AF-Burden, Lebensqualität oder Symptome darlegen konnten, gab es in keiner der bisherigen Studien eine Gruppe mit einer Sham-Intervention. Ein Placeboeffekt und der Grad eines möglichen Placeboeffekts einer PVI waren somit bisher nicht auszuschließen. Die Ergebnisse der Sham-PVI Studie bestätigen damit nicht nur die vorherigen Studien, sondern demonstrieren damit eindrücklich, dass die PVI therapeutisch ist und keinen klinisch relevanten Placeboeffekt hat.

Die Studie zeigt zudem einen klaren Zusammenhang zwischen der Reduktion des AF-Burdens und der Verbesserung der Symptomatik ähnlich wie bereits in der CIRCA-DOSE Studie gezeigt.¹ Die Autoren haben dabei bewusst den AF-Burden als Endpunkt zur Untersuchung eines möglichen Placeboeffekts gewählt, da dieser direkt mit der klinischen Symptomatik assoziiert ist. Erfasst wurde dieser mittels kontinuierlicher Überwachung mit einem Eventrecorder und war bereits mit Einschluss bei allen Patienten implantiert.

Trotz der Limitationen der Studie (kurzes Follow-up von 6 Monaten, geringe Patientenanzahl, nur zwei Zentren) ist die methodische Klarheit und Umsetzung der Studie trotz einer kurzen Pausierung während der Covid-19 Pandemie zu betonen. Hier sind insbesondere das kontinuierliche Monitoring mittels eines Eventrecorders, die klaren Endpunkte, das Erfassen des Grads der Verblindung und das fehlende Crossover zu nennen.² Offen lassen die Autoren, warum der AF-Burden in der Sham-Gruppe alleinig durch eine 2-fache venöse Punktion und Phrenicusstimulation um 35% gesenkt werden konnte. Eine Teilerklärung hierfür könnte der Beginn einer Therapie mit einem Klasse I oder III Antiarrhythmikum bei 33 (54,1 %) der Patienten in der Sham-Gruppe im Vergleich zu nur 19 (30,6 %) in der Interventionsgruppe sein (Supplement 2 der Originalarbeit).

Die SHAM-PVI Studie ist somit die erste und bisher einzige doppelblind, randomisierte Studie, die einen möglichen Placeboeffekt einer Pulmonalvenenisolation bei Patienten mit symptomatischem Vorhofflimmern untersucht. Die Relevanz von Studien mit einer Sham-Intervention konnte im Zusammenhang mit der renalen Denervationstherapie in der Vergangenheit eindrücklich demonstriert werden.^3,4 Den Autoren der SHAM-PVI-Studie ist es erstmals gelungen zu zeigen, dass eine Pulmonalvenenisolation zu einer statistisch signifikanten und klinisch relevanten Reduktion des AF-Burdens verbunden mit einer Symptomlinderung und einer Besserung der Lebensqualität führt. Damit füllt diese Studie trotz der geringen Anzahl an Patienten ein relevantes Gap in der derzeitigen Studienlage zur Vorhofflimmerablation. Eine rhythmuserhaltende Therapie hat somit nicht nur einen prognostischen Effekt wie in der EAST-Studie gezeigt, sondern ist einer Placebotherapie klar überlegen!^5,6

Referenzen:

1. Andrade JG, Champagne J, Dubuc M, et al. Cryoballoon or Radiofrequency Ablation for Atrial Fibrillation Assessed by Continuous Monitoring: A Randomized Clinical Trial. Circulation 2019;140(22):1779-1788. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.042622.
2. Dulai R, Furniss SS, Sulke N, et al. A randomized sham-controlled study of pulmonary vein isolation in symptomatic atrial fibrillation (The SHAM-PVI study): Study design and rationale. Clin Cardiol 2023;46(8):973-980. DOI: 10.1002/clc.24066.
   
3. Bhatt DL, Kandzari DE, O'Neill WW, et al. A controlled trial of renal denervation for resistant hypertension. N Engl J Med 2014;370(15):1393-401. DOI: 10.1056/NEJMoa1402670.
4. Al-Lamee R, Thompson D, Dehbi HM, et al. Percutaneous coronary intervention in stable angina (ORBITA): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2018;391(10115):31-40. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)32714-9.
5. Kirchhof P, Camm AJ, Goette A, et al. Early Rhythm-Control Therapy in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2020;383(14):1305-1316. DOI: 10.1056/NEJMoa2019422.
6. Dulai R, Sulke N, Freemantle N, et al. Pulmonary Vein Isolation vs Sham Intervention in Symptomatic Atrial Fibrillation: The SHAM-PVI Randomized Clinical Trial. JAMA 2024;332(14):1165-73. DOI: 10.1001/jama.2024.17921.