Dapagliflozin vs. Metolazon bei akuter Herzinsuffizienz und Diuretika-Resistenz - die DAPA-RESIST-Studie

SGLT2-Hemmer (SGLT2i) besitzen einen hohen Stellenwert bei der Behandlung von Patientinnen und Patienten mit Herzinsuffizienz, da sie die Prognose verbessern. Der SGLT2-Inhibitor Dapagliflozin konnte bei Patientinnen und Patienten mit Herzinsuffizienz und reduzierter Auswurffraktion, unabhängig vom Diabetes-Status, das Risiko für einen kardiovaskulär bedingten Tod und Herzinsuffizienz-Rehospitalisierungen senken. Seit seiner Zulassung als Antidiabetikum hat sich Dapagliflozin zu einem vielversprechenden kardialen Medikament entwickelt. Aktuell wurde sein Einsatz bei Schleifendiuretika-Resistenz in der DAPA-RESIST-Studie mit dem thiazidähnlichen Diuretikum Metolazon verglichen. Eine Schleifendiuretika-Resistenz bei Herzinsuffizienz ist mit einer Verschlechterung der klinischen Ergebnisse assoziiert.

Eine Herzinsuffizienz geht häufig mit Flüssigkeitsretention und Stauung einher. Die Entstauung spielt eine zentrale Rolle hinsichtlich der kardialen Symptomatik und Prognose. Diuretika sind ein wichtiger Bestandteil im Management der Herzinsuffizienz. Die langfristige Behandlung mit Schleifendiuretika kann jedoch zu einer Resistenz führen. Das thiazidähnliche Diuretikum Metolazon kommt bei Patient:innen mit kongestiver Herzinsuffizienz mit erheblicher Stauung und Resistenz gegenüber Schleifendiuretika zum Einsatz.(1,2) Bei Nieren- und Herzinsuffizienz ist Metolazon ein wichtiges Element der sequenziellen Nephronblockade. Dieses pharmakologische Konzept stellt eine Kombination aus Thiazid-Diuretika bzw.  thiazidähnlichen Diuretika und Schleifendiuretika dar. In der DAPA-RESIST-Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Dapagliflozin und Metolazon bei Patient:innen mit dekompensierter Herzinsuffizienz und Schleifendiuretika-Resistenz untersucht. Die Ergebnisse dieses Head-to-Head-Vergleichs wurden auf der diesjährigen Jahrestagung der Heart Failure Association (HFA) in der Late-Breaking-Clinical-Trial-Sitzung der ESC vorgestellt.(3) Zeitgleich fand eine Veröffentlichung im European Heart Journal statt.(4)

Bei der DAPA-RESIST-Studie handelt es sich um eine multizentrische, offene, randomisierte Studie, die die entstauende Wirkung von Dapagliflozin und Metolazon bei insgesamt 61 Patientinnen und Patienten untersucht hat. Diese waren zuvor aufgrund einer Herzinsuffizienz hospitalisiert worden und wiesen eine Resistenz gegen die Behandlung mit intravenösem Furosemid auf. Die Patientinnen und Patienten erhielten zusätzlich einmal täglich entweder 10 mg Dapagliflozin oder 5–10 mg Metolazon über einen Behandlungszeitraum von insgesamt 3 Tagen. Die diuretische Wirkung beider Medikamente wurde anhand der Gewichtsveränderung (kg) beurteilt. Neben diesem primären Endpunkt wurden Daten zur Veränderung der Lungenstauung und zur Schleifendiuretika-Effizienz (Gewichtsveränderung pro 40 mg Furosemid) erhoben. Ein weiterer sekundärer Endpunkt war die Bestimmung des Volumenbewertungs-Scores.(3,4)

Der Altersdurschnitt der Patientinnen und Patienten lag bei 79 Jahren. Fast alle Patientinnen und Patienten (98 %) litten unter peripheren Ödemen. Eine HFrEF (Herzinsuffizienz mit reduzierter Auswurffraktion) lag bei 44 % vor. Die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate betrug bei 26 % der Teilnehmenden weniger als 30 ml/min. Im Hinblick auf die Entstauung war der SGLT2-Hemmer Dapagliflozin nicht wirksamer als Metolazon. In der Dapagliflozin-Therapiegruppe erhielten die Patientinnen und Patienten eine höhere kumulative Dosis Furosemid. Die mittlere kumulative Furosemid-Dosis nach 96 Stunden erreichte 976 (± 492) mg in der Dapagliflozin-Gruppe und 704 (± 428) mg in der Metolazon-Gruppe. Nach 96 Stunden betrug die mittlere Gewichtsabnahme 3,0 (±2,5) kg unter Dapagliflozin und 3,6 (± 2,0) kg unter Metolazon [mittlere Differenz 0,65; 95-%-Konfidenzintervall (KI) -0,12–1,41 kg; p = 0,11]. Auch zeigte sich eine geringere Effizienz der Schleifendiuretika unter Dapagliflozin im Vergleich zum thiazidähnlichen Diuretikum Metolazon [Mittelwert 0,15 (± 0,12) versus 0,25 (± 0,19); Differenz -0,08, 95-%-KI -0,17–0,01 kg; p = 0,10].(3,4)

Ähnliche Ergebnisse zwischen den beiden Therapiearmen waren bezüglich der pulmonalen Stauung, dem Volumenbewertungsscore und dem Auftreten schwerwiegender unerwünschter Ereignisse zu beobachten. Keines der beiden Medikamente führte zu einer Ketoazidose. Auffällig war jedoch, dass es nur unter Metolazon bei immerhin 42 % der Patient:innen zu einer Volumendepletion kam. Unter Dapagliflozin war das nicht der Fall. Ein weiterer Pluspunkt der Dapagliflozin-Therapie zeigte sich hinsichtlich der biochemischen Werte. In der Dapagliflozin-Gruppe konnten weniger biochemische Störungen als in der Metolazon-Gruppe beobachtet werden. Verglichen mit Metolazon fiel der Anstieg von Harnstoff und Kreatinin sowie die Abnahme des Plasmanatriums und -kaliums unter Dapagliflozin geringer aus.(3,4)

Die DAPA-RESIST-Studie hat einige Limitationen. Zum einen liegt eine geringe Anzahl an Patientinnen und Patienten vor. Auch handelte es sich bei den Studienteilnehmern und -teilnehmerinnen um eine sehr selektierte Gruppe. Nur etwa ein Viertel der Teilnehmenden litt an einer chronischen Niereninsuffizienz Stadium 4. Doch gerade bei gleichzeitiger Nieren- und Herzinsuffizienz spielt die sequenzielle Nephronblockade, die in der DAPA-RESIST-Studie untersucht wurde, eine wichtige Rolle.

• Dapagliflozin zeigte keine höhere Wirksamkeit bei Herzinsuffizienz und Schleifendiuretika-Resistenz im Vergleich zu Metolazon.
• Beide Medikamente besaßen ein adäquates Nebenwirkungsprofil.
• Dapagliflozin war Metolazon im Hinblick auf Dekongestion unterlegen.
• In der Dapagliflozin-Therapiegruppe erhielten die Patient:innen eine höhere kumulative Dosis Furosemid (verglichen mit der Metolazon-Therapiegruppe).
• Unter Dapagliflozin zeigten sich weniger biochemische Störungen als unter Metolazon.
• Metolazon führte bei 42 % der Studienteilnehmer:innen zu einer Volumendepletion.(3,4)
• Da SGLT2-Hemmer sowohl bei chronischer Herzinsuffizienz als auch bei dekompensierter Herzinsuffizienz (EMPULSE-Studie) die Prognose verbessern im Gegensatz zu Thiazid-Diuretika, könnten SGLT2-Hemmer ein interessanter Ersatz für Thiaziddiuretika bei akut dekompensierter Herzinsuffizienz sein.