Neue Daten zur Myosin-Inhibition bei hypertropher Kardiomyopathie 

Mavacamten ist für die Behandlung erwachsener Patientinnen und Patienten mit symptomatischer, obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie (HCM mit LVOTO) zugelassen. Die Wirkung bei nicht-obstruktiver HCM ist jedoch bislang unzureichend untersucht.

In einer internationalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie wurde geprüft, ob Mavacamten die funktionelle Kapazität und den Patienten-berichteten Gesundheitsstatus bei Erwachsenen mit symptomatischer nicht-obstruktiver HCM verbessert. Die Personen wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, entweder Mavacamten (Initialdosis 5 mg/Tag, titriert bis maximal 15 mg/Tag in Abhängigkeit von der linksventrikulären Ejektionsfraktion) oder Placebo (mit Schein-Titration) über 48 Wochen zu erhalten.

Primäre Endpunkte waren die Veränderung der maximalen Sauerstoffaufnahme (Peak VO₂) sowie des klinischen Summenscores des 23-Item Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ-CSS; Wertebereich 0–100, höhere Werte zeigen besseren Gesundheitsstatus) zwischen Studienbeginn und Woche 48.

Sekundäre Endpunkte umfassten die Veränderung vom Ausgangswert bis Woche 48 in der Steigung der Atemminutenventilation im Verhältnis zur Kohlendioxidproduktion, im NT-proBNP-Spiegel, im Subskalenwert „Dyspnoe“ des Hypertrophic Cardiomyopathy Symptom Questionnaire (HCMSQ; ein krankheitsspezifisches Instrument zur Erfassung der Symptomlast bei Patientinnen und Patienten mit HCM; Wertebereich 0–18, höhere Werte stehen für häufigeres Auftreten von Atemnot) sowie eine Verbesserung um mindestens eine NYHA-Klasse zwischen Studienbeginn und Woche 48. 

Insgesamt wurden 289 Patientinnen und Patienten der Mavacamten-Gruppe und 291 der Placebo-Gruppe zugeteilt. Das mittlere Alter betrug 56±15 Jahre, 46 % waren Frauen.

Von Studienbeginn bis Woche 48 zeigte sich in der Mavacamten-Gruppe eine Least-Squares-Mittelwert-Veränderung des Peak VO₂ von 0,52 ml/kg/min (95%KI [0,09; 0,95]), verglichen mit 0,05 ml/kg/min (95%KI [−0,38; 0,47]) in der Placebo-Gruppe. Der Unterschied zwischen den Gruppen betrug 0,47 ml/kg/min (95%KI [−0,03;–0,98]; p=0,07). Der KCCQ-CSS verbesserte sich in der Mavacamten-Gruppe im Mittel um 13,1 Punkte (95%KI [10,7; 15,5]) und in der Placebo-Gruppe um 10,4 Punkte (95%KI [8,0; 12,8]), entsprechend einem Gruppenunterschied von 2,7 Punkten (95-KI [−0,1; 5,6]; p=0,06).

Bezüglich der sekundären Endpunkte zeigten sich bis auf eine stärkere Reduktion von NT-proBNP in der Mavacamten-Gruppe allenfalls geringe, nicht signifikante Effekte zwischen den beiden Behandlungsgruppen. Abnahmen der Ejektionsfraktion sowie Therapieunterbrechungen traten unter Mavacamten häufiger auf als unter Placebo.

Bei Patientinnen und Patienten mit nicht-obstruktiver HCM führte Mavacamten im Vergleich zu Placebo weder zu einer signifikant stärkeren Verbesserung der maximalen Sauerstoffaufnahme noch zu einer deutlicheren Symptomlinderung.

Betablocker stellen bislang die Erstlinientherapie für Patientinnen und Patienten mit symptomatischer, obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie (HCM) dar, obwohl die Evidenz für ihre Wirksamkeit begrenzt ist. Aficamten, ein kardialer Myosin-Inhibitor, reduziert den linksventrikulären Ausflusstraktdruckgradienten, verbessert die Belastungskapazität und lindert Symptome, wenn er zusätzlich zur Standardtherapie verabreicht wird. Ob Aficamten als Monotherapie einen größeren klinischen Nutzen bietet als Betablocker in Monotherapie, war bislang unklar.

In einer internationalen, doppelblinden, doppeldummy-kontrollierten Studie wurden Erwachsene mit symptomatischer obstruktiver HCM im Verhältnis 1:1 randomisiert, entweder Aficamten (5–20 mg/Tag) plus Placebo oder Metoprolol (50–200 mg/Tag) plus Placebo zu erhalten.

Primärer Endpunkt war die Veränderung der maximalen Sauerstoffaufnahme (Peak VO₂) nach 24 Wochen. Sekundäre Endpunkte umfassten Verbesserungen der NYHA-Klasse nach 24 Wochen sowie Veränderungen im Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Clinical Summary Score (KCCQ-CSS), im linksventrikulären Ausflusstraktdruckgradienten nach Valsalva-Manöver, im NT-proBNP-Spiegel, im linksatrialen Volumenindex und im linksventrikulären Massenindex.

Insgesamt wurden 88 Patientinnen und Patienten der Aficamten-Gruppe und 87 der Metoprolol-Gruppe zugeteilt. Das mittlere Alter betrug 58 Jahre, 58,3 % waren Männer. Der mittlere Ausflusstraktdruckgradient lag bei 47 mmHg in Ruhe und bei 74 mmHg nach Valsalva-Manöver. Nach 24 Wochen betrug die Veränderung der Peak VO₂ +1,1 ml/kg/min (95%KI [0,5; 1,7]) in der Aficamten-Gruppe und −1,2 ml/kg/min (95%KI [−1,7;−0,8]) in der Metoprolol-Gruppe. Der Least-Squares-Mittelwert der Gruppenunterschiede betrug 2,3 ml/kg/min (95%KI [1,5; 3,1]; p<0,001). Unter Aficamten zeigten sich zudem signifikant stärkere Verbesserungen in der NYHA-Klasse, im KCCQ-CSS, im linksventrikulären Ausflusstraktdruckgradienten, im NT-proBNP-Wert sowie im linksatrialen Volumenindex im Vergleich zu Metoprolol. Für den linksventrikulären Massenindex zeigte sich kein signifikanter Unterschied. Das Nebenwirkungsprofil war in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar.

Bei Patientinnen und Patienten mit symptomatischer obstruktiver HCM war Aficamten in Monotherapie Metoprolol in Monotherapie überlegen. Es führte zu einer signifikanten Verbesserung der Belastungskapazität und Hämodynamik sowie zu einer Reduktion der Symptomlast.

Die MAPLE-HCM- und ODYSSEY-Studien liefern wertvolle Erkenntnisse zur Rolle von Myosin-Inhibitoren bei unterschiedlichen Subtypen der hypertrophen Kardiomyopathie (HCM). In MAPLE-HCM zeigte Aficamten bei Patientinnen und Patienten mit symptomatischer obstruktiver HCM eine deutliche Überlegenheit gegenüber Metoprolol: Es verbesserte die maximale Sauerstoffaufnahme, reduzierte den linksventrikulären Ausflusstraktdruckgradienten und führte zu einer signifikanten Symptomlinderung sowie einer besseren Lebensqualität. 

Demgegenüber konnte in der ODYSSEY-Studie Mavacamten bei Patientinnen und Patienten mit nicht-obstruktiver HCM keinen signifikanten Vorteil gegenüber Placebo hinsichtlich Belastungskapazität oder patientenberichteter Symptomatik erzielen. Diese Diskrepanz verdeutlicht, dass die pathophysiologischen Mechanismen zwischen obstruktiver und nicht-obstruktiver HCM unterschiedlich sind und somit auch das therapeutische Ansprechen variieren kann. Während bei der obstruktiven HCM die Entlastung des Ausflusstrakts ein zentraler Wirkmechanismus ist, fehlen bei der nicht-obstruktiven Form bislang klare pathophysiologisch gezielte Angriffspunkte. Die bisherigen Daten legen daher nahe, dass Myosin-Inhibitoren insbesondere bei obstruktiver HCM ihren klinischen Nutzen entfalten.

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