Plädoyer für neues Stufenschema in der Herzinsuffizienz-Therapie

Zur medikamentösen Therapie bei Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Funktion (HFrEF) stehen heute diverse Optionen zur Verfügung, die in großen randomisierten Studien nachweislich nicht nur die Lebensqualität verbessert, sondern auch Mortalität und Klinikaufenthalte signifikant reduziert haben. In den letzten 40 Jahren konnte ein entsprechender Nutzen zunächst für ACE-Hemmer/Angiotensin-Rezeptorblocker (ARB), dann für Betablocker, danach für Mineralkortikoid-Rezeptorantagonisten (MRA) sowie für den Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor (ARNI) Sacubitril/Valsartan und in jüngster Zeit für SGLT2-Hemmer dokumentiert werden.

Die historische Abfolge des Wirkungsnachweises bestimmt bis heute auch das empfohlene Stufenschema, nach dem die Einstellung von Patienten mit HFrEF auf diese prognoseverbessernden Therapien erfolgen soll. Gestartet werden soll demnach mit einem ACE-Hemmer oder ARB, gefolgt von einem Betablocker, danach ein MRA, dann der Switch zur ARNI-Therapie und schließlich ein SGLT2-Hemmer.

Den verordnenden Ärzten wird zudem geraten, die Dosis des jeweiligen Arzneistoffes möglichst nach Maßgabe der in den Studien definierten Zieldosis aufzutitrieren, bevor die als nächste infrage kommende Wirkstoffklasse in die Kombinationstherapie integriert wird.

Zwei renommierte und als Leiter wichtiger klinischer Studien in Erscheinung getretene Herzinsuffizienz-Experten, Prof. John McMurray von der Universität Glasgow und Prof. Milton Packer von Baylor University Medical Center, Dallas, halten das konventionelle Stufenschema der Therapie bei HFrEF aufgrund diverser Limitierungen allerdings für überholt und revisionsbedürftig.

Das sind ihre Kritikpunkte:

- Beim derzeitigen Ansatz werde unterstellt, dass die zuerst entwickelten Therapien zugleich die am besten wirksamen und verträglichen Therapien seien. Das sei aber „keine starke Rationale“ für Therapieempfehlungen, wie das Beispiel Digitalis zeige: Obwohl seit mehr als 200 Jahren therapeutisch genutzt, sei es heute nur noch von geringer Bedeutung.

- Es werde zudem davon ausgegangen, dass die grundlegenden Therapien bei Herzinsuffizienz nur wirksam seien, wenn bis zur Zieldosis auftitriert werde. Jedoch seien die verwendeten Wirkstoffe auch schon in relativ niedriger Dosierung bezüglich Mortalität und Morbidität von relevantem Nutzen. Mit der Zieldosis sei im Vergleich zur Startdosis hinsichtlich der Prognoseverbesserung oft nur ein moderater Zusatzeffekt zu erzielen.

- Auch in den klinischen Studien zur Prüfung neuer Herzinsuffizienz-Therapien hätten die meisten Studienteilnehmer Medikamente der Basistherapie nur in Dosierungen erhalten, die niedriger als die empfohlenen Zieldosen waren. Und selbst in den neuesten Studien hätten sich unter den Teilnehmern nicht wenige befunden, die ohne jegliche Therapie mit einem MRA oder ARNI waren.

Das derzeit empfohlene Schema für die Aufeinanderfolge der verordneten Medikamente hat nach Ansicht von McMurray und Packer negative Konsequenzen. Selbst wenn als Idealfall unterstellt werde, dass im Praxisalltag alle Anstrengungen zum Erreichen der Zieldosis unternommen würden (was de facto nicht der Fall sei), würde es sechs Monate oder länger dauern, bis dass alle empfohlenen Therapien in Kombination verordnet werden könnten. Eine solche Verzögerung sei jedoch inakzeptabel, betonen die beiden Experten.

Sie verweisen darauf, dass alle prognoseverbessernden HFrEF-Therapien schon innerhalb von 30 Tagen nach Therapiebeginn günstige Effekte auf Morbidität und Mortalität gezeigt hätten. Aus jeder zeitlichen Verzögerung bei der Verordnung dieser Therapien resultierten unnötige Hospitalisierungen und Todesfälle.

Ihr eigener Vorschlag für ein neues und beschleunigtes Stufenschema, so McMurray und Packer, basiere auf den folgenden fünf Prinzipien und Prämissen:

- Das Ausmaß des Therapieeffekts jeder Wirkstoffklasse ist unabhängig von der Wirkung, die Vertreter anderer Wirkstoffklassen haben. So tangieren MRA nicht die Wirksamkeit von Sacubitril/Valsartan, wie auch Sacubitril/Valsartan nicht die Wirksamkeit von SGLT2-Hemmern verändert.

- Schon in der niedrigen Startdosierung sind die grundlegenden Arzneistoffe (foundational drugs) bei Herzinsuffizienz bezüglich der Reduktion von Morbidität und Mortalität von Nutzen, wie für Enalapril, Carvedilol und Eplerenon in großen Studien gezeigt worden ist.

- Der durch Hinzugabe eines weiteren Wirkstoffs erzielte Benefit ist größer als der durch Auftitrierung einer schon bestehenden Therapie erreichbare Nutzen.

- Eine passende Abfolge (proper sequencing) der verordneten Therapien kann Sicherheit und Verträglichkeit verbessern. So kann durch Neprilysin-Inhibition das mit ACE-Hemmern oder ARB assoziierte Risiko einer Niereninsuffizienz verringert werden. Auch kann durch Neprilysin-Inhibititoren oder SGLT2-Hemmer das Risiko einer Hyperkaliämie unter MRA-Therapie minimiert werden.

- Besonders wichtig: Da ein Nutzen der genannten Therapien partiell schon innerhalb von 30 Tagen nach Therapiestart zu erwarten ist, sollte der neue Therapiealgorithmus so gestaltet sein, dass eine Kombinationstherapie mit Vertretern aller vier Wirkstoffklassen (Betablocker, MRA, ARNI, SGLT2-Hemmer) schon innerhalb von vier Wochen erreichbar ist.

Die von McMurray und Packer vorgeschlagene neue „Therapie-Sequenz“ umfasst drei Schritte, die bei Herzinsuffizienz-Patienten mit mittels Diuretika herbeigeführter Normovolämie eingeleitet werden sollen:

- Schritt 1: Gleichzeitiger Beginn einer Therapie mit einem Betablocker und einem SGLT2-Hemmer. Betablocker bildeten die vermutlich effektivste Wirkstoffklasse bei HFrEF, nicht zuletzt aufgrund der Reduktion von plötzlichen Herztoden. SGLT2-Hemmer reduzierten Hospitalisierung in starkem Maß, sie könnten zudem einer möglichen vorübergehenden Verschlechterung der Herzinsuffizienz zu Beginn der Betablocker-Therapie entgegenwirken.

- Schritt 2: Hinzugabe von Sacubitril/Valsartan innerhalb von 1 – 2 Wochen nach Schritt 1. Bei Patienten mit niedrigem systolischen Blutdruck (unter 100 mmHg) könne es ratsam sein, zunächst die Verträglichkeit durch Gabe eine ARB zu prüfen, bevor der Switch zum ARNI erfolge.

- Schritt 3: Hinzugabe eines MRA innerhalb von 1 – 2 Wochen nach Schritt 2, wenn die Serumkaliumwerte normal und die Nierenfunktion nicht stark eingeschränkt ist. Günstige Effekte der Neprilysin- und SGLT2-Hemmung auf die Nierenfunktion und Kalium-Homöostase könnten dazu beitragen, die Verträglichkeit von MRA zu verbessern. Im Fall einer bedenklichen Hypotonie könnten MRA auch schon Schritt 2 darstellen.

McMurray und Packer sehen in dem vorgeschlagenen Algorithmus nur eine Möglichkeit unter vielen. Individualisierte Anpassung an besondere Umstände seien möglich. Werde die skizzierte „Therapie-Sequenz“ bei geeigneten Patienten genutzt, sei eine Einstellung auf alle vier grundlegenden Therapien bei Herzinsuffizienz innerhalb von vier Wochen erreichbar. Die Auftitrierung bis zur empfohlenen Ziel-Dosis sollte danach erfolgen.

Diese Vorgehensweise erhöht nach Ansicht beider Experten die Wahrscheinlichkeit, dass hocheffektive Therapien in einer Weise umgesetzt werden, die eine rasche Prävention von Todesfällen und Klinikaufenthalten ermöglicht und die Verträglichkeit der angewendeten Therapien verbessert.