Prognostischer Nutzen der Katheterablation? CABANA-Studie findet bei Experten geteiltes Echo

CABANA (Catheter Ablation vs. Anti-arrhythmic Drug Therapy for Atrial Fibrillation Trial) ist die erste prospektive randomisierte Studie, in der die katheterbasierte Ablationstherapie bei Vorhofflimmern mit einer medikamentösen antiarrhythmischen Therapie unter den Aspekt eines möglichen prognostischen Nutzens verglichen worden ist. Vorläufige  Ergebnisse  der bis dato noch nicht publizierten Studie sind erstmals  im Mai 2018 beim Kongress der Heart Rhythm Society (HRS) in Boston vorgestellt worden.

In die multinationale Studie waren insgesamt 2204 Patienten mit Vorhofflimmern (42% paroxysmal, 47% persistierend,  10% lang anhaltend persistierend) aufgenommen und per Randomisierung zwei Gruppen zugeteilt worden, in denen entweder eine Katheterablation vorgenommen oder eine medikamentöse Behandlung mit Antiarrhythmika zur Rhythmus- oder Frequenzkontrolle eingeleitet worden war. Die Dauer der Nachbeobachtung betrug fünf Jahre.  Die Teilnehmer mussten mindesten 65 Jahre alt sein oder – falls jünger – kardiovaskuläre Risikofaktoren und/oder einen Schlaganfall in der Vorgeschichte aufweisen.

Im ursprünglichen CABANA Studienprotokoll war zunächst die Mortalität  als primärer Studienendpunkt festgelegt worden.  Im Studienverlauf erfolgte dann aufgrund einer schleppenden Patienten-Rekrutierung und einer Ereignisrate, die niedriger als erwartet war, eine Änderung beim Studiendesign: Anstelle der Mortalität bildete fortan eine Kombination der Ereignisse Tod (Gesamtmortalität), schwerer Schlaganfall schwerwiegende Blutung und Herzstillstand den primären Endpunkt.

In der Intentions-to-Treat (ITT)-Analyse war die Rate für diese kombinierten  Ereignisse im Zeitraum von fünf Jahren in der Gruppe mit Katheterablation nicht signifikant niedriger als in der Gruppe mit bestmöglicher medikamentöser Therapie (8,0% vs. 9.2%; Hazard Ratio 0,86; 95% Konfidenzintervall 0,65-1,15, p=0,3). Auch Analysen der Endpunkte Mortalität (5,2% vs. 6,1%, p=0,38) und schwere Schlaganfälle  (0,3% vs. 0,6%, p=0,19) offenbarten keinen signifikanten klinischen Vorteil der kardialen Verödungstherapie.

Nur beim kombinierten Endpunkt aus Tod und kardiovaskulär bedingten Klinikaufnahmen ergab sich ein Unterschied zugunsten der Ablationstherapie (51,7% vs. 58,1%, HR 0,83; 95% CI 0,74–0,93). Ist der in CABANA unternommene Versuch, einen prognostischen Nutzen der Katheterablation bei Vorhofflimmern unter Beweis zu stellen, damit fehlgeschlagen?

… vom Royal Brompton Hospital in London lenkt in seinem im „European Heart Journal“ veröffentlichten Kommentar wie schon andere Experten zuvor den Blick auf die „Cross over“-Raten in beiden Behandlungsgruppen. So waren von den primär der Gruppe mit medikamentöser Therapie  zugeteilten Patienten immerhin 301 (27,5%) im Studienverlauf einer Katheterablation zugeführt worden, während bei 102 (9,2%) der für eine Katheterablation vorgesehenen Patienten diese Prozedur aus diversen Gründen nicht durchgeführt worden ist.

Vor allem aufgrund dieser in seinen Augen relativ hohen „Cross over“-Raten hält Markides es für notwendig, auch die Ergebnisse der (präspezifizierten) „Per treatment“-Analyse und der „Per protocol“-Analyse „ernsthaft zu prüfen“.  Nach Angaben von Markides ergab die „Per treatment“-Analyse  eine signifikante relative Risikoreduktion um  33% für den primären Studienendpunkt durch die Katheterablation (7% vs. 10,9%, HR 0,67; 95% CI 0,50–0,89), p = 0,006).

Für die Gesamtmortalität als sekundärem Endpunkt resultierte bei dieser Analyse eine signifikante Reduktion um 40% (4,4% vs. 7,5%, HR 0,60, 95% CI 0,42–0,86), p = 0,005).  Auch die „Per protocol“-Analyse, die eine signifikante Reduktion des primären kombinierten Endpunktes um 27% ergab, legt einen prognostischen Benefit der Katheterablation im Vergleich zur  rein medikamentösen Behandlungsstrategie nahe.

… vom Baylor University Medical Center in Dallas geht wiederum mit der von Markides vorgeschlagenen Betrachtung der CABANA-Ergebnisse kritisch ins Gericht. Packer erinnert zunächst daran, dass man schon bei der ursprünglichen Studienkonzeption von der Erwartung ausgegangen war, dass 20% bis 30% aller der medikamentösen Therapie zugeordneten Patienten im späteren Verlauf eine Katheterablation erhalten würden. Die Studienautoren hätten vorab spezifiziert, dass das Ergebnis im Hinblick auf den abgeänderten primären Endpunkt durch die ITT-Analyse zu bestimmen sei. Diese Analyse habe weder für den ursprünglichen primären Endpunkt (Gesamtmortalität) noch für den abgeänderten kombinierten Endpunkt einen signifikanten Unterschied zwischen beiden Behandlungsstrategien ergeben.

„Unglücklicherweise”, so Packer, hätten die CABANA-Untersucher „Per-protocol” and „As-treated”-Analyse vorgelegt – wodurch die randomisierte Studie nach seiner Ansicht in eine „Beobachtungsstudie“ konvertiert worden ist.  In diesen „Beobachtungsanalysen” seien die rund 300 Patienten, die entgegen ihrer ursprünglichen Zuteilung zur medikamentösen Therapie später doch eine Ablationsbehandlung erhielten,  komplett in die Gruppe mit Ablation „verschoben“ worden. Die gesamte Periode, in der sie – wie vorgesehen - nur eine medikamentöse Therapie erhielten, sei damit aus der Analyse „eliminiert” worden. Durch diesen „Trick“ sei ein „nominell signifikantes Ergebnis“ zustande gekommen.

Für Packer ist nicht nachvollziehbar, dass die Notwendigkeit der „Per-protocol” and „As-treated”-Analysen damit begründet wird, dass sich „Cross over“-Raten von 22% bis 30% ergeben hätten – wo doch genau diese Raten von Anfang an antizipiert worden seien und somit keine zusätzlichen Analysen erforderlich gewesen wären.

CABANA sei eine wichtige Studie mit einem klaren Ergebnis, wonach die Katheterablation eben nicht schwerwiegenden Folgen von Vorhofflimmern vorbeuge, argumentiert Packer. Für die zusätzlich präsentierten „Beobachtungsanalysen“ sieht er wenig Rechtfertigung. Wäre es um eine Studie zur Prüfung eines neuen Medikaments gegangen, würden diese „fragwürdigen“ Analysen einheitlich als „Wunschdenken“ zurückgewiesen und für die Leitlinien als nicht relevant erachtet. Packer wertet seine „Gedanken zur CABANA-Studie” im Übrigen bis zur Publikation des kompletten Manuskripts als noch „vorläufig“.

… von der ASKLEPIOS-Klinik St. Georg in Hamburg beharrt in seinem Kommentar auf dem Intention-to-Treat-Prinzip als einziger Analysemethode, die gewährleistet, dass zwei Behandlungsstrategien bei jeweils gleichen Patientengruppen verglichen werden. Diese Analyse habe nach fünf Jahren beim primären Endpunkt der CABANA-Studie keinen signifikanten Unterschied zwischen beiden geprüften Strategien gezeigt.

„CABANA ist deshalb eine negative Studie“, schlussfolgert Kuck – und schließt direkt die Frage an, ob sich daraus notwendige Veränderungen für die gegenwärtige Praxis der Ablationstherapie bei Vorhofflimmern ergeben. Kucks Antwort: nein!  

Denn auch in CABANA habe sich gezeigt, dass die Ablationstherapie bei symptomatischen Patienten mit Vorhofflimmern eine effektive Therapie sei. Nicht gezeigt werden konnte dagegen, dass es für diese Therapie auch eine Indikation jenseits der Symptomverbesserung gebe.

In den meisten Leitlinien werde eine Katheterablation durch erfahrene interventionelle Kardiologen als Therapieoption bei Versagen einer medikamentösen Therapie empfohlen. Die CABANA-Studie stütze diese Indikation, betont Kuck. Ihre Ergebnisse bestätigten zudem, dass die Katheterablation eine insgesamt sichere Behandlungsmethode mit einer relativ niedrigen Rate an Komplikationen sei.

… von der Universität Uppsala gewinnt der CABANA-Studie ebenfalls positive Seiten ab. Auch wenn man das Ergebnis der ITT-Analyse schwerlich außer Acht lassen könne, sieht die Expertin in Anbetracht der signifikanten Reduktion beim kombinierten Endpunkt aus Tod und kardiovaskulär bedingten Klinikaufnahmen eine offenkundige „Botschaft zugunsten der Katheterablation“ im Vergleich zur medikamentösen Therapie. Diese „Botschaft“ werde durch die Ergebnisse der „On treatment”-Analyse noch verstärkt, der zufolge durch die Ablationstherapie  die Rate für den primären Endpunkt um 33%  und das Sterberisiko um 40% reduziert wurden.

Blomström-Lundqvist hält die CABANA-Studie jedoch aus statistischer Sicht für „unterpowert“ –  zum einen bedingt durch das „Cross over“ in beide Richtungen,  zum anderen wegen der relativ niedrigen Ereignisrate in der medikamentöse behandelten Gruppe, die unter der erwarteten Rate von 15% nach 3,5 Jahren geblieben war.