DanGer-Shock: Überlebensvorteil im kardiogenen Schock bei STEMI – alles Impella, oder?

Der Infarkt-bedingte kardiogene Schock verläuft in 50 % der Fälle tödlich. Trotz intensivster Forschungsanstrengungen änderte sich seit 1999 daran wenig. Damals konnte die SHOCK-Studie einen Überlebensvorteil durch frühe Revaskularisation zeigen¹. Das Infarkt-induzierte Pumpversagen führt zu einer lebensbedrohenden Minderperfusion des gesamten Organismus und treibt einen Circulus vitiosus aus progredienter Verschlechterung der systolischen Funktion, zunehmender Volumenretention und Inflammation, welcher schwer zu durchbrechen ist. Inotropika verbessern die Perfusion oft unzureichend und verursachen selbst schwerwiegende Komplikationen, wie Arrhythmien². Eine Mikroaxialpumpe (ImpellaCP) wird über eine Leistenarterie eingebracht und pumpt kontinuierlich Blut aus dem linken Ventrikel in die Aorta. Hierdurch wird der linke Ventrikel entlastet und das Herzzeitvolumen um etwa 3,5 l/min gesteigert. Ob dies zu einer Verbesserung des Überlebens führt, war bisher letztlich unklar. Im Vergleich zur veno-arteriellen extrakorporalen Membranoxygenierung (VA-ECMO), reduziert die ImpellaCP deutlicher die myokardiale Arbeitslast („Ventricular unloading“) bei einfacherer Bedienung, ist aber auf eine gute Funktion von Lunge und rechten Herzhöhlen angewiesen und kann nicht das gleiche Maß an zusätzlichem Herzzeitvolumen generieren.

Die internationale, multizentrische DanGer-Studie (Danish-German Cardiogenic Schock) stellte randomisiert die Anwendung einer ImpellaCP im ST-Hebungsinfarkt-assoziierten kardiogenen Schock einer konventionellen Akuttherapie primär ohne mechanische Kreislaufunterstützungssysteme gegenüber³. Prof. Jacob Eifer Møller vom Universitätsklinikum Odense, Dänemark, präsentierte die Ergebnisse der zeitgleich im New England Journal of Medicine publizierten Studie nun erstmals auf der Jahrestagung des American College of Cardiology (ACC) in Atlanta, USA. Eingeschlossen wurden Patientinnen und Patienten mit STEMI und kardiogenem Schock. Dieser wurde definiert als systolischer Blutdruck < 100mmHg (oder kontinuierliche Katecholamingabe), Zeichen der Gewebeminderperfusion (Laktat ≥ 2,5mmol/l und/oder zentralvenöse Sättigung < 55 %) und einer Ejektionsfraktion < 45 %. Ausgeschlossen wurden Patientinnen und Patienten mit begleitendem Rechtsherzversagen oder nach präklinischer Reanimation, wenn die Glasgow Coma Scale nach Rückkehr eines Spontankreislaufs unter 8 verblieb. Randomisiert wurde vor oder bis zu 12 Stunden nach Revaskularisation.

Es gingen 355 Patientinnen und Patienten in die Analyse ein. 179 wurden in die ImpellaCP und 176 in die konventionelle Therapiegruppe randomisiert. Die Teilnehmenden waren im Median 67 bzw. 69 Jahre alt. Die Mehrheit war männlich (um 79 %) und erlitt einen Vorderwandinfarkt (um 70-73 % in beiden Gruppen). Die Schockschwere war etwa hälftig verteilt zwischen klassischem (SCAI C) und fortgeschrittenem Schock (SCAI D und E). So war das mediane Laktat auch mit 4,5mmol/l eindeutig erhöht und der mediane systolische Blutdruck zweifellos reduziert (um 82mmHg im Median). 21,8 % (ImpellaCP) und 18,8 % (konventionelle Therapie) wurden vor Randomisierung reanimiert. Im Median waren die Patientinnen und Patienten relativ kurz (2,5 Tage) an der ImpellaCP. 15,6 % der Teilnehmenden, welche primär mit ImpellaCP unterstützt wurden, mussten im Verlauf mit einem zusätzlichen Verfahren zur mechanischen Kreislaufunterstützung behandelt werden (überwiegend VA-ECMO). Bei 21 % der konventionellen Gruppe war im Verlauf ein mechanisches Unterstützungssystem nötig. Da hier ein Cross-over zur ImpellaCP nicht zulässig war, wurde zumeist eine VA-ECMO etabliert (18,8 %). Damit war in beiden Gruppen etwa 15 -19 % (zusätzlich) an einer VA-ECMO.

Lange erwartet waren die Ergebnisse zum primären Endpunkt: im Impella-Arm konnte die 180-Tage-Mortalität reduziert werden (45,8 % versus 58,5 %, hazard ratio HR 0,74; 95 % Konfidenzintervall (CI) 0,55-0,99; p=0.04). Die Number-needed-to-treat, um einen Tod zu verhindern, lag bei 8. Der kombinierte Sicherheitsendpunkt war in der ImpellaCP-Gruppe mit 24 % deutlich höher als bei den konventionell Therapierten (6,2 %; relatives Risiko 4,74; 95 % Konfidenzintervall 2,36-9,55). Die Number-needed-to-harm lag entsprechend bei 6. Besonders fiel die im Vergleich zur konventionellen Therapiegruppe erheblich zahlreichere Dialysebehandlung unter ImpellaCP auf (41,9 % versus 26,7 %; relatives Risiko 1,98; 95 % CI 1,27-3,09).

In der Subgruppenanalyse erwähnenswert ist, dass der positive ImpellaCP-Effekt auf das Überleben in den Zentren mit höherer Fallzahl besser zu sein scheint. In den vier dänischen Zentren, welche insgesamt 215 Fälle einschlossen, wurde die 180-Tage-Mortalität eindeutig reduziert (HR 0,68; 95 % CI 0,48-0,98). Im Gegensatz dazu war der Effekt auf die Sterbewahrscheinlichkeit in den übrigen Zentren (neun deutsche, ein britisches), welche zusammen 140 Fälle einschlossen, geringer bis neutral (HR 0,87; 95 % CI 0,53-1,42). Hier sind Folgeanalysen sicherlich interessant, um die überraschenden Unterschiede des Sterberisikos bei der Behandlung mit mechanischer Kreislaufunterstützung im kardiogenen Schock zwischen Dänemark und vorwiegend Deutschland besser interpretieren zu können.

Die DanGer-Shock-Studie untersuchte, ob im kardiogenen Schock eine mechanische Kreislaufunterstützung die Mortalität reduziert. Die Evidenz hierzu ruhte bisher überwiegend auf Registerdaten und Beobachtungsstudien. Angesichts der hohen Mortalität des Krankheitsbildes einerseits und der hoffnungsvollen Beobachtungen empfahlen im Jahr 2021 die Europäische Gesellschaft für Kardiologie (Empfehlungsgrad IIA, Evidenzlevel C) sowie die internationale Extracorporeal Life Support Organization die mechanische Kreislaufunterstützung im therapierefraktären kardiogenen Schock, allerdings ausschließlich als Bridging-Verfahren, bis zur kardialen Erholung, der herzchirurgischen Versorgung, der dauerhaften Device-Implantation (LVAD) oder Herztransplantation^4,5. Auch im klinischen Alltag ist es in Deutschland und international gelebte Praxis, in ausgewählten Fällen kardiogenen Schocks eine mechanische Kreislaufunterstützung als Bridging-Verfahren zu etablieren. Die Autorinnen und Autoren von DanGer-Shock definierten sehr genau die Studienpopulation: nur STEMI, klarer kardiogener Schock nach Ausschluss anderer Schockformen, keine Reanimation mit konsekutiver Vigilanzminderung. Vor allem letzteres vermied eine Verzerrung der Mortalitätsergebnisse, da eine bereits vor Implantation eingetretene hypoxische Hirnschädigung nicht durch eine anschließende mechanische Kreislaufunterstützung verbessert werden kann und dennoch häufig zum Tode führt. Hieraus resultierte ein sehr homogenes Studienkollektiv. Das Studiendesign homogenisierte allerdings nicht nur die Indikationsstellung wie das Kollektiv, sondern auch die folgende Therapie. Mechanische Kreislaufunterstützung ist lediglich ein kleiner Baustein einer hochkomplexen Intensivtherapie, welche selbstverständlich auch Einfluss auf das Überleben hat. Daher gab es Protokollvorgaben einerseits zur ImpellaCP hinsichtlich Implantation, zu wählendem Performance-Level während der ersten 48 Stunden sowie klare Cut-off-Werte zum Weaning des Systems. Andererseits wurden aber auch Sedierungsregime (RASS-Stufe, welches Sedativum), Katecholaminmanagement, Beatmung, Zeitpunkt der Tracheotomie, Ernährungsplan, Dialyseindikation, Shaldonanlage, Indikationen zur Thoraxdrainagenanlage sowie das Vorgehen bei infarkt-assoziiertem Vorhofflimmern mit konkreten Empfehlungen versehen. So konnte DanGer-Shock erstmals in einer großen randomisierten Studie den Nutzen mechanischer Kreislaufunterstützung in einer Ätiologie des kardiogenen Schocks belegen. Die Autorinnen und Autoren beantworteten eine wissenschaftlich wie klinisch hochrelevante Frage, für die bisher keine vergleichbare Evidenz vorhanden war. Gleichzeitig zeigt DanGer-Shock auch deutlich den Preis, den derart durchdachte und stringente Studien haben. Vom Einschluss des ersten Falls bis zur Publikation vergingen 11 Jahre, was einen beeindruckend langen Atem aller Beteiligten spiegelt. Verdeutlicht werden hier auch die Brecht’schen „Mühen der Ebene“, um unsere drängenden intensivmedizinischen Fragen wissenschaftlich fundiert zu beantworten. Auch spiegelt sich in der langen Rekrutierung, dass Fälle, welche von mechanischer Kreislaufunterstützung profitieren könnten, weit seltener sind, als die rapide Zunahme der Anwendung von Impella und VA-ECMO in Deutschland nahelegen.

Als mechanische Kreislaufunterstützung wählten die Studienplaner eine Mikroaxialpumpe, konkret die ImpellaCP. Sie erhöht das Herzzeitvolumen, was die Organperfusion verbessert, und ein Multiorganversagen verhindert. Zyklusunabhängig Blut aus dem linken Ventrikel in die Aorta pumpend, reduziert sie zusätzlich den linksventrikulären enddiastolischen Druck und das linksventrikuläre Volumen. Die damit abnehmende Wandspannung und Arbeit reduziert den myokardialen Sauerstoffverbrauch⁶. Inwieweit dieses Konzept des „Ventricular unloadings“ zur myokardialen Erholung beiträgt wird leidenschaftlich diskutiert und ist letztlich nicht abschließend geklärt. Nichtsdestotrotz mag man darüber spekulierten, ob es zur geringeren Sterblichkeit in der Impellagruppe beiträgt.

Gleichzeitig führen die Ergebnisse die teils einschneidenden Komplikationen der mechanischen Kreislaufunterstützung, hier der ImpellaCP, vor Augen. Die Number-needed-to-harm ist mit 6 sicherlich klinisch relevant. Insbesondere das deutlich erhöhte Risiko dialysepflichtiger Niereninsuffizienz lässt aufhorchen. Ursache könnte die nicht selten auftretende mechanische Hämolyse durch die ImpellaCP sein⁷.  Weitere Analysen werden hoffentlich zur besseren Einordnung der hohen Dialyserate führen.

Vergangenes Jahr wurden die Ergebnisse der ECLS-SHOCK-Studie⁸ veröffentlicht, welche die breite, frühe, unselektive VA-ECMO-Etablierung im infarktbedingten-kardiogenen Schock untersuchte. Sie zeigte keinen 30-Tages-Mortalitätsvorteil für die VA-ECMO. Die Interpretation der Studienergebnisse hält weiter an. Bezüglich einer ausführlichen Diskussion von ECLS-SHOCK sei auf die Berichterstattung von Herzmedizin.de verwiesen. Hier muss man klarstellen: DanGer-Shock und ECLS-SHOCK kann man nicht in einfacher Weise vergleichen.

ECLS-SHOCK untersuchte ein anderes Kollektiv, welches z.B. auch NSTEMI-induzierten kardiogenen Schock einschloss, sich aber vor allem zu über drei Vierteln aus konventionell reanimierten Patientinnen und Patienten zusammensetzte. Insofern überraschte nicht, dass etwa ein Viertel aller Toten an schwerer Hirnschädigung verstarben und auch bei den Überlebenden über 20% schwere neurologische Beeinträchtigungen davontrugen (CPC 3-4). Komatöse, reanimierte Patientinnen und Patienten mit erhöhtem Laktat sind ein anderes Kollektiv, als der klassische kardiogene Schock. Daher wurden Fälle post reanimationem mit GCS<8 von DanGer-Schock ausgeschlossen.

Es drängt sich die Frage auf, ob Impella nun im kardiogenen Schock besser als VA-ECMO ist. Durch den doch erheblichen Unterschied der untersuchten Patientenkollektive beider Studien, ist der Vergleich von DanGer-Shock und ECLS-SHOCK schwierig und wenig zielführend. Weder gibt es eine randomisierte Studie, welche im DanGer-Shock-Kollektiv mechanische Kreislaufunterstützung mittels VA-ECMO untersucht, geschweige denn dass eine Studie im kardiogenen Schock ImpellaCP, VA-ECMO und konventionelle Therapie randomisiert verglichen hätte. Angesichts des erheblichen Aufwands derartiger Studien, wird die Frage offen bleiben. Zudem ist die Pathophysiologie des Schocks wie der mechanischen Kreislaufunterstützung erheblich vernetzter und komplexer, als es die allzu simplifizierte Frage „Impella oder VA-ECMO“ suggeriert. In DanGer-Shock war die VA-ECMO die mit etwa 12% nicht seltene „Bail-out“ Strategie bei unzureichender Kreislaufunterstützung durch die ImpellaCP. Zudem sind Kohortenstudien hinlänglich bekannt, welche einen Überlebensvorteil mit VA-ECMO im kardiogenen Schock durch zusätzliches „Ventricular Unloading“ mittels Impella sehen (ECMELLA oder ECPELLA)⁹. Die Rate aktiven „ventricular Unloadings“ war in der ECLS-SHOCK-Studie niedrig (5,8%), was oft kritisch angemerkt wurde¹⁰. Insofern verwundert nicht, dass aktuelle, auch randomisierte Studienbemühungen zahlreich sind, welche hier hoffentlich weitere Einblicke und Klarheit bringen. Beispielhaft erwähnt sei etwa die französische ANCHOR-Studie, welche im infarkt-assoziierten kardiogenen Schock die Kombination aus VA-ECMO und IABP zur ventrikulären Entlastung mit konventioneller Akuttherapie vergleicht. Der Frage nach dem Nutzen einer Impella zur ventrikulären Entlastung bei VA-ECMO im kardiogenen Schock widmet sich REVERSE und UNLOAD ECMO. Auch PIONEER, welche IABP versus VA-ECMO mit IABP bei Patientinnen und Patienten mit Hochrisiko-PCI untersucht, mag hier erwähnt sein. Desgleichen sind weitere Daten zum Management an den Devices wichtig, um z.B. Gerinnung, Hämolyse und Hämodynamik besser zu adressieren.
Zur Einordnung von DanGer-Shock muss erwähnt werden, dass sich die aktuellen randomisierten Studien auf eine Ursache des kardiogenen Schocks, den Infarkt, beschränken. Es sollte nicht vergessen werden, dass die Ätiologie bunt ist und sich von peripartaler Kardiomyopathie, über Myokarditiden bis zum elektrischen Sturm erstreckt. Insbesondere in der septischen Kardiomyopathie sammeln sich fundierte Daten für ein verbessertes Überleben mit mechanischer Kreislaufunterstützung, wie ein französisch-amerikanisches Forschungsteam 2020 im Lancet berichten konnte¹¹.

Sowohl der Rückblick auf die zurückliegenden Studien zur mechanischen Kreislaufunterstützung in den letzten Jahren, wie der Ausblick auf die Ergebnisse aktuell rekrutierender Untersuchungen lassen an ein bekanntes Zitat von Kurt Marti denken: „Fragen bleiben jung. Antworten altern rasch.“

Als Kardiologinnen und Kardiologen auf Intensivstation und im Herzkatheterlabor können wir aus DanGer-Shock sicherlich mitnehmen, dass mechanische Kreislaufunterstützung – konkret die ImpellaCP - das Überleben im STEMI-bedingten kardiogenen Schock verbessert. Studienprotokoll und Ergebnisse erinnern daran, dass mechanische Kreislaufunterstützung nur eine kleine Stellgröße einer komplexen Intensivtherapie ist.  Das hohe Maß an Komplikationen mahnt uns zur gründlichen und überlegten Indikationsstellung, zur beständigen Verbesserung von Behandlungsqualität und fortgesetzter Forschung. Die Ätiologie des kardiogenen Schocks ist vielgestaltiger als nur Myokardinfarkt. Die Zahl der Patientinnen und Patienten, welche von mechanischer Kreislaufunterstützung profitieren können, ist wahrscheinlich geringer als die aktuellen Anwendungszahlen in Deutschland. Die DanGer-Shock-Studie kann wegweisend sein. Einerseits werden sich Indikationsstellung und Anwendung der mechanischen Kreislaufunterstützung im klinischen Alltag, andererseits auch zukünftige Studien an ihr vorerst orientieren müssen.

Zur Übersichtsseite Berichterstattung ACC-Kongress 2024