1Universitätsklinikum des Saarlandes Innere Medizin III - Kardiologie, Angiologie und internistische Intensivmedizin Homburg/Saar, Deutschland; 2Universitätsklinikum Frankfurt Med. Klinik 4 - Nephrologie Frankfurt am Main, Deutschland; 3Uniklinik RWTH Aachen Institut für Molekulare Herz-Kreislaufforschung (IMCAR) Aachen, Deutschland
Hintergrund:
Die chronische Nierenerkrankung (CKD) ist mit gesteigerter Aktivität des sympathischen Nervensystems und linksatrialer (LA) Fibrose assoziiert, welche zur Entwicklung eines pro-arrhythmischen Remodeling und letztlich zur erhöhten Anfälligkeit für Vorhofflimmern beitragen. Renale Denervation (RDN) verringert den Sympathikotonus sowie die Entstehung eines atrialen arrhythmogenen Substrates. Es ist unbekannt, ob sich LA Fibrose nach RDN durch Regulation der Kollagenase-Aktivität der MMP13 (Matrix-Metalloproteinase-13) und ihres Inhibitors TIMP-1 (Tissue-Inhibitor-of-Matrix-Metalloproteinase-13) zurückbildet.
Methoden:
Sprague-Dawley-Ratten (n=16) erhielten eine 0.25%-Adenin Diät über 16 Wochen, um eine CKD zu induzieren. Kontrolltiere (n=7) erhielten eine Standarddiät. Nach 4 Wochen wurden Adenin-gefütterte Ratten (n=8) entweder einer bilateralen operativen RDN unterzogen (AD+RDN; n=8) oder Sham-operiert (AD; n=8 und Ctrl; n=7). Blutdruck und Herzfrequenz wurden kontinuierlich mittels Radiotelemetrie gemessen. Zu Beginn, vor RDN, nach 12 Wochen sowie am Ende des Experiments erfolgten echokardiographische Untersuchungen. Die LA Fibrose sowie Myozytengröße wurden histologisch bestimmt, während die Beurteilung der sympathischen Innervation mittels Immunfluoreszenz-Färbung für Tyrosin-Hydroxylase (TH) positive Nervenfasern erfolgte. Die Konzentration von MMP13 und TIMP-1 im Plasma sowie LA wurden mittels Immunoblot bestimmt. Eine β-adrenerge Stimulation mit Isoproterenol von H9C2-Kardiomyoblasten sowie cardiac neonatal rat ventricular fibroblasts (NRVF) wurde durchgeführt, um die Menge an sezerniertem MMP13/TIMP-1 und Kollagen Typ I zu messen.
Ergebnisse:
AD zeigte eine ausgeprägte interstitielle LA Fibrose (+112% vs. Ctrl), welche nach RDN verringert (-46% vs. AD) und von einer Reduktion der sympathischen LA Hyperinnervation begleitet war (-46% vs. AD). Der LA Diameter stieg bei AD kontinuierlich an, während er sich bei AD+RDN wieder verringerte. Die Konzentration von TIMP-1 im LA zeigte sich bei AD erhöht (+230% vs. Ctrl) und nach RDN normalisiert, wohingegen die MMP13-Aktivität bei AD erniedrigt und nach RDN erhöht (+390% vs. AD) war. Im Plasma zeigte sich eine kontinuierliche Zunahme von TIMP-1 bei AD (+322% vs. Ctrl) einhergehend mit einer niedrigen MMP13-Aktivität. RDN kehrte die Dysbalance der TIMP-1/MMP13-Aktivität um. Die in-vitro-Stimulation mit Isoproterenol führte zu einer β1-abhängigen Hochregulation von TIMP-1 in H9C2-Zellen (+133%) mit konsekutiv verringerter MMP13/TIMP-1-Ratio (-83%) und erhöhter Expression von Kollagen Typ I in NRVF (+122%).
Schlussfolgerungen:
RDN führt zu einer Rückbildung der CKD-assoziierten LA Dilatation sowie interstitiellen Fibrose durch Reduktion der sympathischen LA Hyperinnervation und Aktivierung der MMP13-Kollagenase-Aktivität. Somit könnte RDN eine potentielle therapeutische Option für Patienten mit Vorhofflimmern auch bei fortgeschrittener CKD-assoziierten LA Fibrose darstellen.