miR-21-Blockade gegen Herzfibrose

 

RNA-basierte Wirkstoffe bieten als neue innovative Arzneimittel viel Potenzial für neue zielgerichtete Therapien. Als erstes RNA-basiertes Arzneimittel wurde Inclisiran im Jahr 2020 zugelassen für die Behandlung der primären Hypercholesterinämie und der gemischten Dyslipidämie. MicroRNA-21 (miR-21), eine 22 Nukleotide umfassende nicht-kodierende RNA, ist an vielen Kardiomyopathien beteiligt und stellt daher ein vielversprechendes neues Target dar. Jetzt wurden erstmals die Effekte einer Anti-miR21-Blockade auf das menschliche Herz untersucht.

Von:

Dr. Heidi Schörken

HERZMEDIZIN-Redaktion

 

Prof. Johann Bauersachs

Senior Editor

 

21.03.2024

 


Erste Studie zur Inhibition von miR-21 in humanen Herzmuskelschnitten

 

MicroRNA-21 (miR-21) spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Expression von fibrotischen und entzündlichen Genen. Endogene miR-21 wird im Herzgewebe, insbesondere in kardialen Nicht-Myozyten, exprimiert. Weiterhin wurde eine erhöhte miR-21-Expression bei mehreren kardialen und/oder fibrotischen Erkrankungen beschrieben. Inzwischen gibt es mehrere Hinweise darauf, dass eine miR-21-Blockade die Myokardfibrose umkehren könnte. Allerdings basieren diese Erkenntnisse auf Versuchen mit Zellkulturen oder Tiermodellen. Die Effekte einer miR-21-Blockade auf das humane insuffiziente Herz wurden bisher noch nicht untersucht.

Lebende Gewebeschnitte von explantierten Herzen

 

In dieser Studie wurde ein Ex-vivo-Modell aus lebenden Herzmuskelscheiben (LMS) verwendet. LMS sind ultradünne (∼300 μm) Schnitte, die aus explantierten humanen Herzen unmittelbar nach der Transplantation stammen. Die ultradünne Schichtdicke der LMS erlaubt eine freie Diffusion von Sauerstoff und Nährstoffen, was das Überleben der Zellen in Kultur und unter kontraktiven Bedingungen ermöglicht.


In der aktuellen Studie wurden LMS kultiviert, die von 4 verschiedenen Patienten und einer Patientin mit terminaler Herzinsuffizienz stammen. Für die miR-21-Blockade wurde eine modifizierte Nukleinsäure eingesetzt (LNA-anti-miR-21), die eine erhöhte Stabilität aufweist. Mittels Real-Time-PCR wurde nachgewiesen, dass die Zugabe der LNA-anti-miR-21 eine nahezu vollständige Hemmung der miR-21-Expression im Vergleich zu den Kontrollen bewirkte.

Verbesserte Vitalität der LMS

 

Zur Überprüfung der Membranintegrität und Vitalität der LMS wurde die Laktat-Dehydrogenase-Konzentration (LDH) bestimmt. Die mit Anti-miR-21 behandelten Gewebeproben wiesen geringere LDH-Spiegel auf, was auf eine erhöhte Vitalität hindeutet.
Weiterhin zeigten Funktionsanalysen eine deutliche Verringerung der 50-%-Relaxationszeit der behandelten LMS, was die verbesserte Vitalität bestätigte. Die beobachtete Reduktion der Relaxationszeit deutet auf eine Verminderung der Fibrose hin, die üblicherweise mit einer erhöhten Steifigkeit und beeinträchtigten Relaxation einhergeht.

Transkriptom-Analyse: SMAD-Proteinkomplex

 

Nach einer Inkubationsdauer von 96 Stunden wurde eine Transkriptomanalyse der behandelten LMS und Kontrollen durchgeführt. Dabei wurden 60 unterschiedlich exprimierte Gene identifiziert. Die nachfolgende Quantifizierung ergab den größten Expressionsunterschied für den SMAD-Proteinkomplex, der eine Schlüsselrolle im TGFβ-Signalweg einnimmt. Dieser Signalweg ist verantwortlich für die Regulation wichtiger zellulärer Prozesse wie Proliferation, Apoptose, Fibrose und Gewebeumbau. Eine signifikante erhöhte Expression in den Kontrollproben wurde für das Gen FGF-1 beobachtet, welches an kardialen Umbauprozessen wie Fibrose beteiligt ist. Auch für weitere mit Fibrose assoziierten Gene wurde eine Dysregulation nachgewiesen wie für CCN2, CCL20, CCL2, TGFB2 und PTX3.


Insgesamt zeigte diese Studie erstmals, dass die Blockade von miR-21 durch LNA-anti-RNA im humanen Herzgewebe möglich ist und die zelluläre Vitalität deutlich verbessern kann. Weiterhin bestätigte die Transkriptom-Analyse, dass die Inhibition von miR-21-signifikante Effekte auf Fibrose, Inflammation und Angiogenese im Herzgewebe hat. Unklar bleibt allerdings, wie lange diese Effekte in-vivo andauern. Laut Literaturangaben hält die Wirksamkeit einer systemischen Anti-miR-21-Therapie bei Schweinen mindestens 2 Wochen lang an.2 Außerdem wurden im Tiermodell positive Effekte einer systemischen Anti-miR-21-Therapie auf die Leber- und Nierenfunktion nachgewiesen. Einschränkungen dieser Organfunktionen sind häufige Komorbiditäten einer fortgeschrittenen Herzinsuffizienz.

Fazit

 

Bei der Anti-miR-21-Blockade handelt es sich um einen vielversprechenden innovativen Therapieansatz, um fibrotische Umbauprozesse bei Kardiomyopathien zu verhindern. Weitere intensive Forschung ist jedoch notwendig, um den Nutzen einer Anti-miR-21-Therapie zu validieren und geeignete Trägersysteme für die Wirkstoffzufuhr zu entwickeln, wie z.B. Nanopartikel oder Antikörper-Konjugate


Referenzen

 

  1. Abbas N et al. Inhibition of miR-21: cardioprotective effects in human failing myocardium ex vivo. Eur Heart J. 2024 Mar 5:ehae102.
  2. Hinkel R et al. AntimiR-21 prevents myocardial dysfunction in a pig model of ischemia/reperfusion injury. J Am Coll Cardiol 2020;75:1788–800. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2020.02.041

Das könnte Sie auch interessieren

Basic Science im Interview: Wissenschaftszeitvertragsgesetz

Prof. Sabine Steffens im Gespräch mit Prof. Katrin Streckfuß-Bömeke, Vorsitzende der KEK, über das Wissenschaftszeitvertragsgesetz.

Wirkmechanismen von Empagliflozin auf zellulärer Ebene

Im Rahmen des Clinician-Scientist-Programms der DGK untersucht Dr. Philipp Hegner die Wirkmechanismen des SGLT2-Inhibitors Empagliflozin auf zellulärer Ebene in Kardiomyozyten von Patienten und Patientinnen mit SBAS.

Das Herz mit allen Mitteln schützen

Im Rahmen des Clinician-Scientist-Programms der DGK untersucht Dr. Tobias Harm die Zusammenhänge thrombozytärer Lipide mit der Pathophysiologie und Prognose der koronaren Herzerkrankung.

Diese Seite teilen