DGK-Jahrestagung 2024: Highlights der experimentellen Kardiologie

Das erste experimentelle Glanzlicht wurde von Dr. Moritz von Scheidt aus der Gruppe von Prof. Heribert Schunkert (Deutsches Herzzentrum München) vorgestellt, der für diese Arbeit den 2. Platz des Rudi-Busse-Young Investigator Award erhielt.

Als CHIP (Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential) wird die klonale Hämatopoese von unbestimmtem Potential bezeichnet. Es handelt sich dabei um somatische (erworbene) genetische Mutationen in Blut- und Knochenmarkzellen ohne Anzeichen einer hämatologischen Neoplasie oder Zytopenie, die einerseits das Risiko für hämatologische Tumorerkrankungen, aber andererseits auch das Risiko für kardiovaskuläre Mortalität erhöhen.¹ So gilt CHIP als eigenständiger kardiovaskulärer Risikofaktor, vergleichbar mit Hypertonie, Hypercholesterinämie, Diabetes und Rauchen.² In der vorliegenden Arbeit wurde die Bedeutung von CHIP bei der koronaren Herzkrankheit (KHK) untersucht.^3,4 In den Blutproben von 540 verstorbenen KHK-Patientinnen und -Patienten wurden in 253 Proben (47%) CHIP-Mutationen identifiziert. Das Durchschnittsalter der CHIP-Mutationsträger lag bei 78 Jahren. Weiterhin konnten Leukozyten mit DNMT3A-CHIP-Mutationen in humanen atherosklerotischen Plaques nachgewiesen werden. Durch RNA-Sequenzierungen wurden darüber hinaus CHIP-spezifische Signaturen in Makrophagen sowie neue Schlüsselregulatoren und Assoziationen mit klinischen Merkmalen bei KHK identifiziert.

Expertenkommentar: „Erstmalig wurden CHIP-mutierte Zellen in humanen Plaques visualisiert.“ 
Bei CHIP handelt es sich um somatische Mutationen, die im Laufe des Lebens in Zellen des Knochenmarks entstehen. Bei Personen mit KHK kommen CHIP-Mutationen relativ häufig vor. In der vorliegenden Arbeit wurde nun erstmals der Nachweis erbracht, dass CHIP-mutierte Zellen aus dem Knochenmark tatsächlich in Plaques einwandern und dort vermutlich proinflammatorische Effekte vermitteln.

Das nächste Highlight wurde von Dr. Felix Polten (Medizinische Hochschule Hannover) präsentiert. Die Arbeit wurde mit dem 1. Preis des Rudi-Busse-Young Investigator Award ausgezeichnet.⁵

Auf der Suche nach regenerationsfördernden Wachstumsfaktoren führten die Forschenden aus der Gruppe um Prof. Kai Wollert eine Sekretom-Analyse von Knochenmarkzellen von Personen nach akutem Myokardinfarkt (MI) durch. Dabei wurden sie fündig und entdeckten ein Mikroprotein. Im Mausmodell wurde nach MI eine 16-fach erhöhte Expression des Mikroproteins im Vergleich zu den Kontrollen festgestellt (p < 0,001), und auch beim Menschen waren erhöhte Plasmaspiegel des Mikroproteins nach akutem MI nachweisbar. Nachfolgende Untersuchungen zeigten, dass das Mikroprotein vor allem von sterbenden myeloischen Zellen (also Monozyten, Makrophagen und Neutrophilen) in der Infarktregion sezerniert wird. Entsprechende Knockout-Mäuse entwickelten nach MI größere Infarktnarben, eine ausgeprägtere Dysfunktion des linken Ventrikels und ein verringertes Wachstum von Mikrogefäßen in der Infarktrandzone im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen. Nach Gabe eines neutralisierenden Antikörpers zeigten Wildtyp-Mäuse den gleichen Phänotyp wie Knockout-Tiere, was bestätigte, dass die kardioprotektive Wirkung tatsächlich durch das extrazelluläre Mikroprotein vermittelt wird. Weiterhin führte die Behandlung mit dem rekombinantem Mikroprotein bei Wildtyp-Mäusen nach MI zur erhöhten Angiogenese und einem verringerten Post-Infarkt-Remodeling. Schließlich konnte auch im humanen in-vitro-Experiment gezeigt werden, dass das Mikroprotein die Migration und Proliferation von Endothelzellen aus Koronararterien förderte.

Expertenkommentar: „From Bench to Bedside: Dieses Mikroprotein könnte ein neues vielversprechendes therapeutisches Target beim akuten Herzinfarkt darstellen.“
Diese exzellente Arbeit umfasst sowohl in-vivo-Experimente im Tiermodell (also Loss-off- und Gain-off-Function-Ansätze) als auch humane in-vitro-Experimente. Insgesamt wurde hier auf beeindruckende Weise gezeigt, dass dieses Mikroprotein ein vielversprechendes Target darstellt, das als Counter-Regulatory-Peptide zu einem verbesserten Remodeling nach Herzinfarkt führt, die Regeneration fördert und zukünftig als innovativer therapeutischer Ansatz genutzt werden könnte.

Das nächste Highlight wurde von Dr. Frederick Sinha aus der Gruppe von Prof. Stephan Wagner und  Prof. Lars S. Maier (Universitätsklinikum Regensburg) vorgestellt.⁶

Der SGLT2-Inhibitor Empagliflozin hat in mehreren großen klinischen Studien positive Effekte sowohl auf kardiovaskuläre als auch auf renale Endpunkte gezeigt. Allerdings blieb bisher unklar, ob die renale Protektion über die Hemmung des tubulären SGLT2 oder über andere Effekte vermittelt wird. Um diese Fragestellung zu untersuchen, wurde bei Wildtyp- und SGLT2-defizienten Mäusen eine transversale Aortenverengung (TAC: Transaortic constriction) oder eine Schein-OP durchgeführt. Danach wurden die Tiere über 10 Wochen entweder mit Empagliflozin (10 mg/kg Körpergewicht) oder mit Vehikel behandelt. Durch die Empagliflozin-Gabe wurden sowohl die TAC-induzierten Verschlechterungen der linksventrikulären Funktion als auch der Nierenfunktion (GFR-Reduktion) abgemildert. Überraschenderweise zeigten sich die gleichen positiven Effekte von Empagliflozin auch bei SGLT2-defizienten Mäusen nach TAC, was daraufhin wies, dass (zumindest im Mausmodell) der Wirkmechanismus von Empagliflozin unabhängig von der SGLT2-Inhibition vermittelt wird. In weiteren Experimenten konnte zudem gezeigt werden, dass die erhöhte renale Expression proinflammatorischer Zytokine nach TAC direkt durch Empagliflozin vermindert wurde.

Expertenkommentar: „Obwohl Empagliflozin in großen klinischen Studien überzeugt hat, verstehen wir die genauen Mechanismen immer noch nicht. Wirkt Empagliflozin sogar unabhängig von SGLT2 kardio- und nephroprotektiv?“
In mehreren klinischen Studien wurde gezeigt, dass SGLT2-Inhibitoren auch unabhängig vom Vorliegen eines Diabetes direkt kardio- und nephroprotektiv wirken. Obwohl SGLT2-Inhibitoren inzwischen laut ESC-Leitlinie eine Klasse-1a-Empfehlung haben, ist der Wirkmechanismus weitgehend unbekannt. Um die Wirkweise von Empagliflozin zu untersuchen, wurden in dieser Arbeit Mäuse mit TAC als Herzinsuffizienz-Modell verwendet. Erstaunlicherweise wirkte Empagliflozin kardioprotektiv und nephroprotektiv auch in den SGLT2-defizienten Tieren. Die Wirkung ist also weder auf die Glukose, die rückresorbiert wird, noch auf die SGLT2-Hemmung zurückzuführen, sondern es handelt sich hierbei am ehesten um pleiotrope und anti-inflammatorische Effekte. Der Wirkmechanismus von Empagliflozin ist somit insgesamt wesentlich komplexer als gedacht, was neue spannende Wege für die zukünftige Forschung eröffnet.

Im nächsten experimentellen Highlight, das von Valerie Herlt (Universitätsklinikum Heidelberg) präsentiert wurde, ging es ebenfalls um die Wirkung von SGLT-2-Inhibitoren.⁷

Die Forschenden aus der Gruppe um Prof. Constanze Schmidt untersuchten die Effekte von Dapagliflozin auf Vorhofflimmern (VHF) im Großtiermodell. Bei 12 Schweinen wurde persistierendes VHF über 3 Wochen mittels atrialer Burst-Stimulation im Biofeedback über speziell programmierte Herzschrittmacheraggregate nach erfolgter AV-Knotenablation induziert und bei weiteren Tieren wurden akute VHF-Episoden ausgelöst. Jeweils die Hälfte der Tiere erhielt entweder hochdosiertes Dapagliflozin (3 mg/kg Körpergewicht) oder das entsprechende Lösungsreagenz als Kontrollbehandlung. Unter Dapagliflozin-Behandlung konnte eine atrial-dominante Reduktion der myokardialen Erregungsleitgeschwindigkeit beobachtet werden. Dies konnte sowohl für die akute Kardioversion von Vorhofflimmer-Episoden als auch für die Rhythmuskontrolle von persistierendem Vorhofflimmern genutzt werden. Die VHF-bedingte Verkürzung der atrialen effektiven Refraktärzeit konnte durch die 21-tägige Dapagliflozin-Behandlung vollständig wiederhergestellt werden.

Expertenkommentar: „Steht ein weiteres Drug Repurposing der SGLT2-Hemmer bevor?“
Diese Arbeit deutet darauf hin, dass SGLT-2-Inibitoren antiarrhythmische Effekte vermitteln können, und zwar am ehesten unabhängig von der Inhibition der renalen Glukose-Rückresorption. Vermutlich handelt es sich hierbei ebenfalls um pleiotrope Effekte der SGLT-2-Hemmer, die wahrscheinlich auf Ionenkanäle im Herzen wirken. Falls sich die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit in klinischen Studien bestätigen, könnten SGLT-2-Inibitoren als Antiarrhythmika eingesetzt werden und man darf gespannt sein, ob zukünftig weitere Indikationen für SGLT-2-Inibitoren identifiziert werden können.

Ein weiteres experimentelles Highlight stellte Dr. Johannes Gollmer (Medizinische Universität Graz) vor.⁸

Typ-2-Diabetes mellitus (T2D) erhöht bekannterweise das Risiko für Herzinsuffizienz. Allerdings wurden viele Untersuchungen der zugrunde liegenden Pathomechanismen bei Nagetieren durchgeführt und es war unklar, inwieweit diese Erkenntnisse auf den Menschen zutreffen. In dieser Forschungsarbeit wurden molekulare Analysen von humanen Herz-Gewebeproben durchgeführt von: 8 Personen mit T2D und erhaltener Ejektionsfraktion (EF) ohne ischämische Herzerkrankung, 7 Personen mit T2D und verminderter EF und ischämischer Herzerkrankung sowie 15 Personen ohne T2D mit normaler EF.
Insgesamt erstellten die Autoren einen umfassenden Atlas der molekularen und zellulären Veränderungen im humanen diabetischen Herzen. Dabei zeigten die verschiedenen Zelltypen eine unterschiedliche Regulierung von Signalwegen und wichtigen Stoffwechselenzymen: Kardiomyozyten aus diabetischen Herzen wiesen eine Anreicherung einiger Stoffwechselwege auf, wie Insulinresistenz, Fettsäureoxidation, oxidative Phosphorylierung und oxidativer Stress. Endothelzellen wiederum zeigten veränderte Signalwege, die mit Barrieredysfunktion und Inflammation assoziiert waren. Insgesamt konnten viele der zuvor in Tierstudien beobachteten Pathomechanismen beim Menschen bestätigt werden.

Expertenkommentar: „Diabetes hat komplexe und vielfältige kardiale Folgen.“
Zwischen Diabetes mellitus und Herzinsuffizienz gibt es eine wechselseitige Beziehung, aber zum aktuellen Zeitpunkt verstehen wir relativ wenig über die zugrunde liegenden Mechanismen (insbesondere auf Einzel-Zell-Niveau), also beispielsweise wie Diabetes das Myokard verändert. In der vorliegenden Arbeit wurde mit Hilfe von unterschiedlichen Techniken und einer auf komplexen Bioinformatik-basierenden Datenanalyse ein umfassender Atlas erstellt, der zukünftig den Forschenden als Nachschlagewerk dienen kann. Insgesamt zeigte diese Arbeit, dass Diabetes mellitus einen komplexen Einfluss auf zahlreiche unterschiedliche zelluläre Prozesse und Stoffwechselwege im Herzmuskel hat.

Zur Übersichtsseite Berichterstattung DGK-Jahrestagung 2024