Metaanalyse: VA-ECMO und Impella verbessern Überleben nach Schock bei STEMI

Im Infarkt-bedingten kardiogenen Schock führten randomisiert kontrollierte Studien zu mechanischen Kreislaufunterstützungssystemen zuletzt zu widersprüchlichen Ergebnissen. ECLS-SHOCK fand keinen Nutzen einer unselektiven, frühen Anwendung der veno-arteriellen extrakorporalen Membranoxygenierung (VA-ECMO) im infarkt-induzierten kardiogenen Schock.¹ DanGer-Shock zeigte hingegen als erste randomisierte Studie einen Überlebensvorteil bei Anwendung einer Mikroaxialpumpe (Impella) im STEMI-bedingten kardiogenen Schock.² ECLS-SHOCK enthielt beachtenswert viele, vor Studieneinschluss bereits bis zu 45 Minuten protrahiert reanimierte Patientinnen und Patienten (78 %). DanGer-Shock schloss diese aus, sofern sie bei Randomisierung noch komatös waren. Letztlich ist offen, ob die Unterschiede im Therapieerfolg dem ungleichen Studienkollektiv und/oder den unterschiedlichen Devices geschuldet sind.  Diesen beiden klinisch bedeutsamen Fragen versuchte sich nun eine am ESC 2024 von Prof. Holger Thiele, Herzzentrum Leipzig, präsentierte und zeitgleich im Lancet publizierte Metaanalyse aller bisherigen randomisierten Studien zu nähern.³

Es wurden 1.059 individuelle Patientinnen- und Patientendaten aller 9 publizierten, randomisierten, kontrollierten Studien^1,2,4–10 analysiert, welche den frühen Einsatz mechanischer Herzkreislaufunterstützung im infarkt-bedingten kardiogenen Schock untersuchten und ein Mortalitäts-Follow-up nach 6 Monaten hatten. In der Kontrollgruppe wurden 526 konservativ oder zusätzlich mittels intraaortaler Ballonpumpe (IABP) behandelte Fälle zusammengefasst. Der Behandlungsarm umfasste 533 Personen, von denen 284 mittels VA-ECMO und 216 mit Impella (CP/2.5) zusätzlich zur konservativen Intensivtherapie unterstützt wurden. 33 wurden mit einem TandemHeart (linksatrio-femorale ECMO) versorgt. Es erfolgten primär Intention-to-treat Analysen. Die Mortalität nach 6 Monaten wurde als primärer Endpunkt definiert. Die Analyseschritte hinsichtlich des primären Endpunktes waren die Gegenüberstellung von Kontroll- und Behandlungsarm, die Gegenüberstellung nach Device (Impella sowie TandemHeart versus Kontrolle, VA-ECMO versus Kontrolle) und der Vergleich vordefinierter Subgruppen. Als sekundäre Endpunkte wurden Sicherheitsendpunkte untersucht und es erfolgte eine explorative Subgruppenanalyse.

Das Kollektiv war im Median 65 Jahre alt und weit überwiegend männlich (79,9 %). Die Mortalität lag nach 6 Monaten bei 51 % im Behandlungsarm und 56 % in der Kontrollgruppe. Der Effekt der mechanischen Kreislaufunterstützung auf die Mortalität war nicht signifikant (HR 0,87 [95%-KI 0,74-1,03], p = 0,1). In der direkten Gegenüberstellung der Devices reduzierten weder die Impella (mit TandemHeart) noch die VA-ECMO die Mortalität nach 6 Monaten (Impella/TandemHeart vs. Kontrolle: HR 0,80 [0,62-1,02), p = 0,075. VA-ECMO vs. Kontrolle: HR 0,93 [0,75-1,17], p = 0,55).

Das einzig signifikante Ergebnis fand sich in der vordefinierten Subgruppe der Patientinnen und Patienten mit STEMI ohne Risiko einer hypoxischen Enzephalopathie. Letzteres wurde angenommen, wenn vor Deviceversorgung keine Reanimation stattfand oder diese nach spätestens 10 Minuten erfolgreich war. In dieser sehr spezifischen Gruppe waren nach 6 Monaten 44 % (132 von 298) in der Behandlungsgruppe und 55 % in der Kontrollgruppe (161/291) verstorben. Die mechanische Kreislaufunterstützung mittels VA-ECMO oder auch Impella senkte also die Mortalität bei STEMI ohne Risiko hypoxischer Enzephalopathie (HR 0,77 [0,61-0,97], p = 0,024).     

Die anschließende explorative Subgruppenanalysen erbrachte Hinweise darauf, dass Patientinnen und Patienten mit niedrigerem systolischen Blutdruck (< / ≥ 80 mmHg) eher von mechanischer Kreislaufunterstützung als von einer rein konservativen Therapie profitieren (HR 0,63 vs. 0,93; p = 0,047). Ebenso könnte mechanische Kreislaufunterstützung bei TIMI-Fluss 0-2 besser als konservatives Management sein, im Gegensatz zum Vorliegen eines sehr guten Interventionsergebnisses (TIMI 3 Fluss; p = 0,024). Keine Rolle hinsichtlich des Therapieerfolges mit mechanischer Kreislaufunterstützung spielten in dieser Metaanalyse Alter, Geschlecht, Laktat, Reanimation, Hebungsinfarkt oder Infarktlokalisation.

Relevante Komplikationen waren erwartbar in der Behandlungsgruppe häufiger. Sowohl bei VA-ECMO als auch Impellaanwendung kam es häufiger zu relevanten Blutungen (OR 2,64 [1,91; 3,65]) sowie Gefäßkomplikationen (OR 4,43 [2,37-8,26]). Dieses Ergebnis wurde dadurch unterstrichen, dass in der as-treated-Analyse die Komplikationsrisiken nochmals höher waren. Dialysepflichtiges Nierenversagen nach 30 Tagen war nicht signifikant unterschiedlich (OR 1,29 0,94-1,77).

Die Daten sind vorsichtig zu interpretieren. Es handelt sich zwar um eine Metaanalyse randomisierter, kontrollierter Studien, aber natürlich nicht um eine randomisierte, kontrollierte Studie. Die 9 einzelnen Studien hatten sehr unterschiedliche Ein- und Ausschlusskriterien und Definitionen des kardiogenen Schocks. Ebenso wurden Therapiestandards für die Intensiv- wie Devicetherapie hinsichtlich Inhalt wie Umfang in den 9 Studien sehr unterschiedlich vorgegeben. Außer in der DanGer-Studie war die Mortalität nach 6 Monaten in keiner der 8 übrigen Untersuchungen als primärer Endpunkt definiert. Daher lassen Ergebnisse einer Metaanalyse weit weniger robuste Schlüsse zu, als eine designte randomisierte, kontrollierte Studie.

Die eingeschlossenen Studien rekrutierten zu unterschiedlichen Zeiten zwischen 2000 und 2023. In diesem annähernden Vierteljahrhundert schritten Technik und Wissen sowohl in der interventionellen Infarkttherapie, der intensivmedizinischen Komplexbehandlung als auch in der mechanischen Kreislaufunterstützung wie der Herzinsuffizienztherapie durchaus voran, was die Vergleichbarkeit zwischen frühen und späten Studien einschränkt. Die Zuordnung der invasiven IABP in die Kontrollgruppe mag diskutiert werden. Die aus Impella und TandemHeart zusammengesetzte Gruppe vereint unterschiedliche Technologien zu teils sehr unterschiedlichen Zeitpunkten, auch wenn ihnen das Unloading des linken Ventrikels gemeinsam ist. Schließlich divergieren die Größen der metaanalysierten Studie sehr. DanGer-Shock und ECLS-SHOCK steuern zusammen 772 der 1.059 Patientinnen und Patienten bei.  Nur 287 Teilnehmenden kamen aus dann doch immerhin 7 anderen Studien, welche bis auf ECMO-CS (n = 73) alle unter 50 Personen eingeschlossen hatten. ECLS-SHOCK und DanGer-Shock dominieren die Analysen.

Dies zeigt sich beim ersten Analyseschritt. Hier sollte untersucht werden, ob mechanische Kreislaufunterstützungssysteme (VA-ECMO, Impella, TandemHeart) die Mortalität nach 6 Monaten verbessern. Der VA-ECMO-Effekt auf 30-Tage-Mortalität in ECLS-SHOCK war neutral (relatives Risiko 0,98 [0,80-1,19], p=0,81)¹. In DanGer-Shock reduzierte die Behandlung mit Impella die Mortalität nach 6 Monaten schwach signifikant (HR 0,74 [0,55-0,99], p = 0,04)². Dass sich bei kombinierter Auswertung die Mortalitätsreduktion dann zwar noch zeigt, aber nicht mehr signifikant ist, überrascht nicht (HR 0,87 [95%-KI 0,74-1,03], p = 0,1).

Unloading-Devices wie Impella oder TandemHeart reduzieren den linksventrikulären Füllungsdruck und die Arbeitslast des linken Ventrikels, was die myokardiale Erholung nach Infarkt verbessern kann.^11,12
Um zu überprüfen, ob Unloadingdevices zu einem besseren Überleben führen und VA-ECMO weniger oder nicht dazu beiträgt, wurde eine Unloading- und ein VA-ECMO-Gruppe jeweils getrennt den Kontrollgruppen gegenübergestellt. Die Unloading-Subgruppe setzt sich vermutlich großteils aus der DanGer-Kohorte zusammen, welche bis zu 179 Impellabetroffenen von 216 beisteuern könnte. Dazu kommen dann noch 33 TandemHeart-Personen. Dies zeigen auch die sehr ähnlichen Hazard Ratios aus der DanGer-Studie und der Subgruppe  aus der Metaanalyse  (DanGer HR 0,74 [0,55-0,99], Metaanalyse Unloadinggruppe HR 0,80 [0,62-1,02]).

Da die Unloadingkohorte weit überwiegend aus DanGer-Shock-Teilnehmenden besteht, gehört ein sehr großer Anteil der Unloadinggruppe auch zu der Gruppe, welche am meisten von mechanischer Kreislaufunterstützung profitiert. Denn die DanGer-Shock-Studie rekrutierte nur STEMI-induzierten kardiogenen Schock ohne Risiko einer hypoxischen Enzephalopathie. Letztlich bleibt angesichts ohnehin nicht erreichter Signifikanz (p=0,075) und des dargestellten Studienbias die Frage nach der Relevanz des Unloadings für das Überleben im kardiogenen Schock in dieser Metaanalyse ungeklärt.

Mechanische Kreislaufunterstützung ist ein zeitlich befristetes Bridging-Verfahren im konservativ therapierefraktären kardiogenen Schock, bis sich das Herz erholt, chirurgisch wiederhegestellt oder ersetzt wird (Herztransplantation, LVAD).¹³ Zur Indikation gehört somit ein sinnvolles Bridgingziel und Kriterien, welche Patientinnen und Patienten von den Verfahren profitieren können. DanGer-Shock rekrutierte STEMI-induzierten kardiogenen Schock und schloss Personen mit Risiko hypoxischer Hirnschädigung aus. Dass dieses Kollektiv von mechanischer Kreislaufunterstützung profitiert, erscheint klinisch plausibel.

Die vorgestellte Metaanalyse überprüfte die Hypothese, in dem sie in diesem definierten Kollektiv (STEMI, kardiogener Schock, niedriges Risiko hypoxischer Hirnschädigung) die Mortalität der konservativ intensivmedizinisch behandelten mit den zusätzlich mit einem mechanischen Kreislaufunterstützungssystem versorgten Personen verglich.

Soweit nachvollziehbar stammten etwa 60% der Teilnehmenden mit mechanischer Kreislaufunterstützung aus der DanGer-Studie, etwa 40% wurden mit VA-ECMO unterstützt. Diese vordefinierte Subgruppe hatte mit mechanischer Kreislaufunterstützung (VA-ECMO wie Impella) ein besseres Überleben.

Impella und VA-ECMO verbessern im kardiogenen Schock bei STEMI das Überleben. Auf Basis von Registern und Beobachtungsstudien profitieren auch weitere, hier nicht diskutierte Subgruppen im kardiogenen Schock, für die allerdings das mit dieser Metaanalyse für STEMI-Patientinnen und -Patienten erreichte Evidenzniveau teilweise - noch - fehlt. Patientenselektion ist entscheidend, weitere Studien sind notwendig. Eine unselektive Routineanwendung in jedem kardiogenen Schock ist seit ECLS-SHOCK widerlegt. Impella wie VA-ECMO sind komplikationsträchtig. Eine möglichst rasche und frühe Rücksprache mit Zentren für mechanische Kreislaufunterstützung erscheint notwendig, um die Indikation fundiert, streng, aber dennoch auch rechtzeitig zu stellen und die Komplikationsraten zu verringern.

Weiterführende Links: 

Diskussion der ECLS-SHOCK Studie: „Schock nach ECLS-SHOCK?“

Diskussion der DanGer-Shock-Studie: „Überlebensvorteil im kardiogenen Schock bei STEMI – alles Impella, oder?“
Bedeutung der ECLS-SHOCK-Studie für die Reanimationsbehandlung (DGK-Jahrestagung) „Neues zur Reanimation: von Basic Life Support bis ECPR“.

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