siRNA Zerlasiran senkt Lipoprotein(a) bei Personen mit atherosklerotischer Gefäßerkrankung

In die ALPACAR-Studie wurden 178 Patientinnen und Patienten in 26 Zentren in Europa und Südafrika eingeschlossen. Die Studienteilnehmenden erhielten subkutane Injektionen mit Placebo oder zwei verschiedenen Dosierungen Zerlasiran (300 oder 450 mg) im Abstand von 24 Wochen oder 300 mg im Abstand von 16 Wochen. Primärer Endpunkt war die über die Zeit gemittelte Lipoprotein(a)-Senkung nach 36 Wochen (nicht die maximale Lipoprotein(a)-Senkung), das Follow-up erstreckte sich über 60 Wochen.

Bei Einschluss betrug das Lipoprotein(a) im Median 213 nmol/l, das LDL-Cholesterin ca. 70 mg/dl. Unter Zerlasiran wurde das Lipoprotein(a) in Woche 36 im Mittel um 85,6 %, 82,8 % bzw. 81,3 % für die Dosierungen 450 mg alle 24 Wochen, 300 mg alle 16 Wochen bzw. 300 mg alle 24 Wochen gesenkt. Vor der jeweils nächsten Gabe das Medikaments war erwartungsgemäß ein allmählicher Wiederanstieg der Lipoprotein(a)-Konzentration zu beobachten. Die wiederholte Gabe des Medikaments war jeweils mit einer zunehmenden Senkung des Lipoprotein(a) verbunden. Begleitend wurde das LDL-Cholesterin um ca. 25–30 % gesenkt, das Apolipoprotein B fiel um ca. 10–15 %. Quantitativ vergleichbare Ergebnisse konnten nach 48 und 60 Wochen beobachtet werden. Die interindividuelle Variabilität fiel verhältnismäßig gering aus, bei den meisten Patientinnen und Patienten konnte eine hochpotente Lipoprotein(a)-Senkung erzielt werden.

Bis zu 7 % der Patientinnen und Patienten hatten leichte Beschwerden im Bereich der Injektionsstelle, sonstige Medikamenten-assoziierte unerwünschte Wirkungen wurden nicht berichtet.

Die ALPACAR-Studie zeigt die Wirksamkeit und die Sicherheit von Zerlasiran bei knapp 150 mit dem neuen Wirkstoff behandelten Patientinnen und Patienten über einen Beobachtungszeitraum von 1 Jahr. Die über die Zeit gemittelte Senkung des Lipoprotein(a) ist in derselben Größenordnung wie unter anderen RNA-interferierenden Lipoprotein(a)-Senkern wie Pelacarsen, Olpasiran und Lepodisiran (für diese Substanzen wurde i. d. R. die maximale Lp(a)-Senkung berichtet, welche immer etwas höher als die mittlere Senkung ist). Da mit jeder weiteren Dosis das Lipoprotein(a) weiter gesenkt wurde, und insbesondere bei den nur zweimalig verabreichten Dosierungen der Steady State in der Beobachtungszeit noch nicht erreicht war, kann noch nicht abschließend beurteilt werden, in welchen Dosierungsintervallen im Falle einer längerfristigen Behandlung eine Verabreichung erfolgen sollte.

Wie auch für die anderen spezifischen Lipoprotein(a)-Senker gilt, dass vor breiter Anwendung der Nachweis der Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse und die Sicherheit des Wirkstoffs in einer Endpunktstudie erforderlich ist. Die ALPACAR-Studie zeigt, dass es sinnvoll ist, Zerlasiran in weiteren Studien zu testen.

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