AHA-Kongress 2024 | KRAKEN: Im Rahmen der Hotline-Session des AHA-Kongresses wurde am 18.11.2024 die KRAKEN-Studie von Prof. Stephen Nicholls und Kollegen vorgestellt. KRAKEN untersucht den oral verfügbaren Wirkstoff Muvalaplin, welcher die Formation des Lipoprotein(a)-Partikels hemmt. Es handelt sich um den ersten oral verfügbaren potenten Lipoprotein(a)-Senker.
Von:
Dr. Julius L. Katzmann
Universitätsklinikum Leipzig
Prof. Ulrich Laufs
Rubrikleiter Prävention
18.11.2024
Bildquelle (Bild oben): Rudy Balasko / Shutterstock.com
In der Phase-II-Studie KRAKEN wurden weltweit an 43 Zentren 233 Patientinnen und Patienten mit einem Lipoprotein(a) > 175 nmol/l und erhöhtem kardiovaskulären Risiko eingeschlossen; der Anteil an Frauen lag bei 33 %. Muvalaplin wurde Placebo-kontrolliert in den Dosierungen 10 mg, 60 mg und 240 mg täglich über 12 Wochen getestet.
Muvalaplin verhindert die Bildung von Lp(a) durch Hemmung der Interaktion zwischen Apolipoprotein(a) und Apolipoprotein B. Daher wird bei der häufig verwendeten Messung von Apolipoprotein(a) die Reduktion von Lp(a) unterschätzt. In KRAKEN wurde eine Senkung des Lipoprotein(a) von bis zu 70 % nach 12 Wochen dokumentiert. Wurde ein neu entwickelter Test verwendet, der intakte Lipoprotein(a)-Partikel quantifiziert, betrug die Lp(a)-Senkung bis zu 85,5 %. Die Dosierungen 60 und 240 mg waren ähnlich effektiv und besser wirksam als die 10-mg-Dosis. Durch Muvalaplin erreichten 97 % der Studienteilnehmenden ein Lipoprotein(a) < 125 nmol/l. Begleitend konnte eine Senkung des Apolipoproteins B um bis zu 16,1 % und von LDL-Cholesterin um bis zu 21,3 % festgestellt werden.
Die Therapie ging nicht häufiger mit Nebenwirkungen einher als Placebo.
Die KRAKEN-Studie zeigt, dass durch den ersten oral verfügbaren Lp(a)-Hemmer Muvalaplin eine relevante Lipoprotein(a)-Senkung erreicht werden kann. Der neue Assay zum Nachweis des intakten Lp(a) ist möglicherweise aufgrund des Wirkmechanismus von Muvalaplin besser geeignet, um dessen Effekt zu beurteilen, da die Synthese von Apolipoprotein(a) durch Muvalaplin nicht inhibiert wird, wie es bei den Wirkstoffen auf Basis der RNA-Interferenz der Fall ist. Vergleicht man das Ergebnis des neuen Assays mit der Senkung des Lipoprotein(a) durch die RNA-Interferenz-basierten Wirkstoffe, ist der Effekt auf die Lipoprotein(a)-Konzentration in einer vergleichbaren Größenordnung. Die positiven Daten scheinen zu rechtfertigen, das klinische Studien-Programm weiterzuführen. Einen positiven Ausgang der Endpunktstudien zur Lp(a)-Senkung vorausgesetzt könnte Muvalaplin perspektivisch eine oral verfügbare Alternative darstellen.
Nicholls, S. A Randomized Phase 2 Trial of Muvalaplin: An Oral Disrupter of the Assembly of Lipoprotein(a) Particles. Late-Breaking Science Session 8, AHA 2024.
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