Fibroblasten: ein neues Target für die regenerative Therapie?

 

Fibroblasten gehören neben Kardiomyozyten zu den häufigsten Zelltypen des Herzens. Im neonatalen Herzen fördern Fibroblasten die Proliferation von Kardiomyozyten, im adulten Herzen dagegen Hypertrophie. Hinweise darauf, dass spezielle Fibroblasten für die Regeneration eine Schlüsselrolle spielen, wurden im Basic-Science-Posterbeitrag vorgestellt aus der Arbeitsgruppe von Dr. Mona Malek Mohammadi, Universitätsklinikum Bonn, im Rahmen der DGK Herztage 2023 in Bonn.

Von:

Dr. Heidi Schörken

HERZMEDIZIN-Redaktion

 

18.10.2023

 

Bildquelle (Bild oben): Christian Zuppinger / Shutterstock.com

Chronisch erhöhte linksventrikuläre Nachlast bei arterieller Hypertonie führt zu kardialer Hypertrophie sowie im weiteren Verlauf zu Zelltod, irreversiblen Veränderungen der Herzstruktur und damit letztlich zur Herzinsuffizienz. Es ist bekannt, dass die Regeneration des Myokards nach einer Verletzung bei neugeborenen Mäusen möglich ist. Auch bei linksventrikulärer Nachlasterhöhung wurde eine adaptive Antwort mit Proliferation der Kardiomyozyten und Angiogenese beobachtet. Die Regenerationsfähigkeit verliert sich allerdings ab dem siebten Lebenstag: Dann führt die gleiche Nachlasterhöhung zum fibrotischen Umbau des Myokards und zu einer verminderten Pumpfunktion.


Fibroblasten, die sich im Interstitium des Herzmuskels befinden, gehören neben den Kardiomyozyten zu den häufigsten Zelltypen des Herzens. Die Eigenschaften und sezernierten Faktoren ändern sich mit dem Lebensalter: Nur im neonatalen Herzen wirken Fibroblasten protektiv und fördern die Regneration, aber nicht mehr im adulten Herzen.


In dieser Studie wurden die Eigenschaften und Subpopulationen kardialer Fibroblasten in einem Mausmodell untersucht, die für die neonatale myokardiale Regeneration verantwortlich sind.1

Regeneration des neonatalen Herzens

 

Bei neugeborenen Mäusen wurde eine Druckbelastung durch eine transverse Aortenkonstriktion entweder an Tag 1 (P1-Gruppe) oder an Tag 7 (P7-Gruppe) nach der Geburt induziert. Anschließend wurden an Tag 14 die Fibroblasten, die mit einer GFP (Green Fluorescent Protein)-Markierung versehen waren, isoliert und charakterisiert.

 

In der P7-Gruppe wurde bereits nach einer Woche eine deutliche Einschränkung der Pumpfunktion sowie eine Zunahme der Fibroblastenzahl beobachtet. Dagegen blieben in der P1-Gruppe nach zweiwöchiger Druckbelastung die Pumpfunktion und Fibroblastenzahl erhalten.


Die RNA-Expressionsanalyse der P1-Gruppe im Vergleich zur P7-Gruppe ergab, zum einen eine Hochregulation von kardioprotektiven Genen und zum anderen eine Herunterregulation von Fibrose- und Hypertrophie-assoziierten Genen. Weiterhin wurde auch die Expression einiger Proteine herunterreguliert, die üblicherweise mit dem Alter ansteigen und mit kardiomyozytärer Hypertrophie und Zellzyklusarrest in Verbindung gebracht werden, also für den Verlust der Regenerationsfähigkeit im Alter verantwortlich sein könnten.

Periostin-exprimierende Fibroblasten

 

Die Charakterisierung der Fibroblasten-Subpopulationen auf RNA- und Protein-Ebene zeigte, dass die Periostin-exprimierenden Fibroblasten unter neonataler Druckbelastung erhalten blieben. Diese Fibroblasten-Subpopulation könnte daher eine Schlüsselrolle in der adaptiven Antwort des Myokards spielen.

Fazit

 

Es wurden mehrere Veränderungen in der Genexpression identifiziert, die an der neonatalen Regeneration des Myokards nach Druckbelastung beteiligt sind, und deren Einfluss auf die Reifung von Kardiomyozyten zukünftig in Zellkulturexperimenten weiter untersucht werden soll. Eine Schlüsselrolle spielt vermutlich die Subpopulation der Periostin-exprimierenden Fibroblasten, die protektiv auf das Myokard wirken könnte. Dieser Fibroblasten-Subtyp könnte ein potenzielles therapeutisches Target für die myokardiale Regeneration darstellen, beispielsweise nach Myokardinfarkt oder bei arterieller Hypertonie.


Referenz

 

  1. J. Nicke, F. Ebach, B. Fleischmann, M. Malek Mohammadi. The role of cardiac fibroblasts in the adaptive response of the neonatal mouse heart upon pressure overload. Poster BS134. DGK Herztage 2023; 05.-07.10.2023, Bonn

Das Poster wurde mit dem Abstract-Preis der Segnitz-Ackermann-Stiftung ausgezeichnet.

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