Baxdrostat - ein neuer Player bei Hypertonie?

Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System spielt eine zentrale Rolle in der Blutdruckregulation. In vielen Fällen trägt eine inadäquate (Renin-unabhängige) Aldosteron-Sekretion zur Entstehung und Aufrechterhaltung einer unkontrollierten Hypertonie, einschließlich der resistenten Hypertonie, bei.^3,4 Ein Zuviel an Aldosteron führt nicht nur zu einer vermehrten Speicherung von Natrium und Wasser, sondern begünstigt auch Inflammation und die Entstehung von kardialer Fibrose und Gefäßschäden.² Steroidale Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten (MRA), zum Beispiel Spironolacton und Eplerenon, können die durch Aldosteron vermittelten pathophysiologischen Effekte am Mineralokortikoidrezeptor blockieren und werden daher zur Behandlung der resistenten Hypertonie aber auch der Herzinsuffizienz empfohlen.^5,6 Allerdings können MRA dosisabhängig zu Hyperkaliämie und antiandrogene Nebenwirkungen verursachen und werden deshalb häufig gar nicht erst eingesetzt oder abgesetzt. Darüber können MRA zu gegenregulatorischen Anstiegen von Renin und zirkulierendem Aldosteron führen, was wiederum Mineralokortikoidrezeptor-unabhängige Wirkungen von Aldosteron verstärkt.³

Aktuell werden mindestens 4 Aldosteronsynthase-Inhibitoren (ASI) in klinischen Studien für verschiedene Indikationen untersucht: Baxdrostat (CIN-107), Lorundrostat (MLS-101), Dexfadrostat (DP13) und Vicadrostat (BI690517). Über die Advance-HTN-Studie, die Reduktion des systolischen 24h-Blutdrucks durch Lorundrostat nach 12 Wochen zeigen konnte, berichteten wir ausführlich nach dem ACC-Kongresses 2025.

Die BaxHTN-Studie ist eine internationale (214 Zentren) randomisierte, Placebo-kontrollierte Phase-3-Studie in die Patientinnen und Patienten mit unkontrollierter Hypertonie (Praxisblutdruck 140-170 mmHg) trotz 2 oder mehr Antihypertensiva, einschließlich eines Diuretikums, und einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) ≥45 ml/min/1,73 m² eingeschlossen werden konnten.

Die Studie bestand aus 4 aufeinanderfolgenden Phasen:

• Phase 1: 12-wöchige, randomisierte, placebokontrollierte Phase mit 1 mg Baxdrostat, 2 mg Baxdrostat oder Placebo;
• Phase 2: 12-wöchige offene Phase mit Baxdrostat 2 mg oder Placebo zur Erfassung von Sicherheitsdaten und als Vorbereitung für Phase 3;
• Phase 3: 8-wöchige randomisierte Absetzphase mit Baxdrostat oder Placebo;
• Phase 4: noch andauernde 20-wöchige offene Phase zur Erfassung zusätzlicher Sicherheitsdaten zu 2 mg Baxdrostat.

Der primäre Endpunkt war die Änderung des systolischen Praxisblutdrucks zwischen der Baseline und Woche 12 (Phase 1). 

Insgesamt wurden 796 Patientinnen und Patienten (36% Frauen) mit einem Ausgangsblutdruck von 149/87 mmHg randomisiert. Nach 12 Wochen zeigten die mit Baxdrostat behandelten Patientinnen und Patienten eine klinisch relevante, Placebo-korrigierte Senkung des systolischen Praxisblutdrucks um −8,7 mmHg (95%KI [−11,5;−5,8]; p<0,001) in der 1-mg-Gruppe und −9,8 mmHg (95%KI [−12,6: −7,0];; p<0,001) in der 2-mg-Gruppe. Nach 12 Wochen erreichten 39 % der Patientinnen und Patienten mit 1 mg Baxdrostat, 40 % mit 2 mg Baxdrostat und 19 % mit Placebo eine Blutdruckkontrolle (Praxisblutdruck <130 mmHg). Die blutdrucksenkende Wirkung war über die präspezifizierten Subgruppen hinweg vergleich, insbesondere bei Patientinnen und Patienten mit und ohne resistente Hypertonie (Praxisblutdruck ≥140 mmHg trotz mindestens 3 Antihypertensiva).

Bemerkenswert war, dass es während der randomisierten Absetzphase bei den Personen, die auf ein Placebo umgestellt wurden, nur zu einem geringen Wiederanstieg des systolischen Praxisblutdrucks von 1,4 mmHg wohingegen es zu einer weiteren Abnahme des Blutdrucks um 3,7 mmHg in der 2-mg-Baxdrostat-Gruppe nach 8 Wochen kam. Im Vergleich zu den Baseline-Werten blieben die Renin-Konzentrationen auch 8 Wochen nach Absetzen von Baxdrostat hoch und die Aldosteron-Konzentrationen niedrig.

Insgesamt war Baxdrostat sicher. Nur 1,9 % der Patientinnen und Patienten in der 1-mg-Baxdrostat und 3,4 % in der 2-mg-Baxdrostat-Gruppe hatten ein schweres unerwünschtes Ereignis. Eine Hyperkaliämie mit einem Kalium-Wert >6 mmol/l wurde bei 2,3 % der Personen in der Baxdrostat-Gruppe, die mit 1 mg behandelt wurden, beziehungsweise 3,0 % der Personen, die mit Baxdrostat 2 mg behandelt wurden.

Die nun vorgestellte BaxHTN-Studie bestätigt die Ergebnisse der Phase-2-Studie BrigHTN⁷ in der Baxdrostat nach 12 Wochen eine dosisabhängige Reduktion des systolischen Praxisblutdrucks von 8,1 mmHg (1 mg) bzw. 11,0 mmHg (2 mg) gegenüber Placebo erzielte. Damit liegen inzwischen für 2 ASI – Lorundrostat (Launch-HTN⁸) und Baxdrostat^1,2 – Phase-3-Studien vor, die eine kurzfristige blutdrucksenkende Wirkung belegen.

Allerdings wurden ASI bisher nicht in randomisierten Studien direkt mit dem kostengünstigen Spironolacton verglichen. Unklar bleibt daher, ob die Enzymhemmung neben einer möglicherweise besseren Verträglichkeit tatsächlich Vorteile gegenüber MRA bietet – etwa durch die Reduktion Mineralokortikoidrezeptor-unabhängiger Effekte von Aldosteron⁹ – oder ob sie im Gegenteil Nachteile birgt, da die Aktivierung des Rezeptors durch Kortisol, ein relevanter Mechanismus der Gewebeschädigung,⁴ unbeeinflusst bleibt.

Wie auch für andere Zweitlinien-Antihypertensiva, etwa Spironolacton oder Clonidin, fehlen bislang randomisierte Studien mit einer längeren Nachbeobachtung über 2–3 Monate hinaus sowie Endpunktstudien, die belegen, dass die Blutdrucksenkung tatsächlich zu einer Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse führt.

• Beitrag: Neue Option für unkontrollierten Bluthochdruck? (07.04.2025)

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