Semaglutid und Co bei Adipositas: Hype oder Hoffnungserfüller?

GLP-1-Rezeptor-Agonisten wie Semaglutid werden auch als Inkretin-Mimetika bezeichnet. Sie ahmen die Wirkung des natürlichen Enterohormons GLP-1 (Glucagon-like Peptide-1) nach. Neben der Stimulierung der Insulin-Sekretion und einer Verminderung der Glucagon-Freisetzung verlangsamen sie auch die Magenentleerung und reduzieren den Appetit.

Der Wirkstoff Semaglutid ist in der EU seit 2018 als Diabetesmedikament und seit 2022 als medikamentöse Abnehmhilfe zugelassen. Am heutigen Montag (17.7.) ist das Abnehm-Medikament in Deutschland auf den Markt gekommen. Es stellt sich die Frage, wann eine medikamentöse Behandlung von Übergewicht beziehungsweise Adipositas aus kardiologischer Sicht angezeigt ist. „Insbesondere bei Komorbiditäten“, sagt Prof. Ulrich Laufs, Universitätsklinikum Leipzig. „Häufige Probleme bei Betroffenen sind Diabetes mellitus und Herzinsuffizienz.“

Dabei gäbe es Unterschiede zu früheren Medikamenten: „Für GLP-1-Rezeptor-Agonisten wurde erstmalig gezeigt, dass zum einen diese Medikamente kardiovaskulär sicher sind und dass zum anderen bei Personen mit Adipositas und Diabetes mellitus Typ 2 nicht nur Blutzucker und Körpergewicht, sondern auch kardiovaskuläre Ereignisse reduziert werden.“

In seinem klinischen Alltag sieht Laufs die Vorteile der neuen medikamentösen Therapieoption: „Für sehr viele Patientinnen und Patienten kommt es trotz Anstrengung zu dem bekannten Jo-Jo-Effekt. Das heißt, nach Phasen der Gewichtsreduktion folgen immer wieder Phasen der Gewichtszunahme. Ausnahmen bestätigen die Regel, aber für viele führen Lebensstil-Maßnahmen, über die Jahre betrachtet, nicht zum Erfolg.“ Jetzt stehe für ausgewählte Patientinnen und Patienten eine wirksame und sichere Alternative zur Verfügung.

Dem Grundsatz „Keine Wirkung ohne Nebenwirkung“ folgend sind aber auch die medikamentösen Lösungen mit GLP-1-Rezeptor-Agonisten wie Semaglutid mit potenziellen Risiken verbunden. „GLP-1-Rezeptor-Agonisten können bei manchen Behandelten und insbesondere in der ersten Zeit Übelkeit und andere gastrointestinale Beschwerden verursachen“, so Laufs. Aktuell prüft die Europäische Arzneimittelagentur EMA aufgrund von Meldungen aus Island zudem das Risiko von Suizidgedanken und Gedanken an Selbstverletzung im Zusammenhang mit der Anwendung der Wirkstoffe. Des Weiteren hat die EMA von den Zulassungsinhabern bis Ende Juli weitere Daten bezüglich des Auftretens von Schilddrüsentumoren angefordert. Anlass gab eine französische Fall-Kontroll-Studie.¹

Aufgrund der Verzögerung der Magenentleerung durch GLP-1-Rezeptor-Agonisten empfiehlt die American Society of Anesthesiologists, die Medikamente vor Eingriffen mit Narkose abzusetzen und im Falle von Notoperationen bei Betroffenen von einem vollen Magen auszugehen, um das Risiko einer pulmonalen Aspiration von Mageninhalt zu minimieren beziehungsweise adäquat managen zu können.²

Ob die Aussicht auf eine vermeintlich bequeme Pharmakotherapie die Motivation von Patientinnen und Patienten für Anpassungen des Lebensstils senken könnte, sei aktuell in der klinischen Untersuchung, sagt Laufs. „GLP-1-Rezeptor-Agonisten sollten ausschließlich in Kombination mit strukturierten Lebensstilmaßnahmen eingesetzt werden. Erste Berichte deuten darauf hin, dass GLP-1-Rezeptor-Agonisten helfen können Lebensstilmaßnahmen, insbesondere Bewegung, überhaupt zu ermöglichen.“

Bislang wird Semaglutid zur Gewichtsreduktion in einer Dosierung von bis zu 2,4 mg einmal wöchentlich subkutan injiziert. Beim ADA-Kongress (American Diabetes Association) im Juni wurde eine Studie zu einer oralen Therapie mit Semaglutid vorgestellt.³ Die OASIS-1-Studie schloss Patientinnen und Patienten ohne Typ-2-Diabetes mit einem BMI ≥ 30 oder einem BMI ≥ 27 mit gewichtsbezogenen Komplikationen ein. Die Ergebnisse zeigten für die orale Formulierung eine mit der injizierbaren Applikationsform vergleichbare Effizienz bezüglich der Gewichtsreduktion. Nach 68 Wochen war das Körpergewicht im Mittel um 15,1 % reduziert worden (Placebo-Gruppe: 2,4%; p < 0,0001). Bei etwa einem Drittel der Patientinnen und Patienten war eine Gewichtsabnahme um 20 % und mehr erreicht worden.

Nicht nur praktikablere Darreichungsformen stehen zunehmend im Fokus der Forschung, sondern auch Wirkstoffe, die an mehreren Rezeptoren ansetzen. Neben dem dualen GIP/GLP-1-Rezeptor-Agonisten Tirzepatid (GIP: glukoseabhängiges insulinotropes Peptid) ist hierbei unter anderem der Triple-Agonist Retatrutid zu nennen. Er wirkt an GLP-1-, GIP- und Glukagon-Rezeptoren. In einer Phase-II-Studie, die auf dem diesjährigen ADA-Kongress vorgestellt wurde, zeigten sich nach 48 Wochen Gewichtsabnahmen von bis zu 24,2 % (12-mg-Dosis, wöchentliche subkutane Injektion).⁴

„Die Gewichtsreduktion durch duale und Triple-Agonisten ist sehr beeindruckend“, so Laufs. „Aber laufende Studien müssen noch zwei wichtige Fragen endgültig beantworten. Erstens: Wie ist die kardiovaskuläre Sicherheit, wird zum Beispiel die Herzfrequenz erhöht? Zweitens: Wie steht es um die Reduktion von kardiovaskulären Ereignissen?“

„GLP-1-Rezeptor-Agonisten stellen eine klinisch relevante Ergänzung der Möglichkeiten in der Prävention dar“, resümiert Laufs. „Wichtig zur Einordnung werden auch die Ergebnisse zu den Effekten der GLP-1-Rezeptor-Agonisten bei kardiovaskulären Endpunkten bei Patientinnen und Patienten mit Adipositas ohne Diabetus mellitus sein, die in Kürze erwartet werden.“

Derzeit wird in der randomisierten, kontrollierten SELECT-Studie das Potenzial von injizierbarem Semaglutid zur Reduktion von kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität geprüft.⁵ Die Studie umfasst über 17.000 Teilnehmende ohne Diabetes mit Adipositas oder Übergewicht. In der SURMONT-MMO-Studie werden die kardiovaskulären Effekte von Gewichtsabnahmen durch den dualen Agonisten Tirzepatid anhand von etwa 15.000 Studienteilnehmenden ohne Diabetes mit Adipositas oder Übergewicht untersucht.⁶ Hier werden Ergebnisse allerdings erst für 2027 erwartet.

Hier gibt Prof. Ulrich Laufs im Videointerview einen Ausblick auf spannende Entwicklungen in der Präventionsforschung.