ESC Hot Line 3: FIRE-Trial, ECLS-SHOCK und STOPDAPT-3

„Eine physiology-guided komplette Revaskularisation bei Patient:innen über 75 Jahre mit Myokardinfarkt (MI) und koronarer Mehrgefäß-Erkrankung (Mehrgefäß-KHK) ist sicher und wirksam“, fasste Dr. Simone Biscaglia vom Universitätsklinikum Santa Anna in Ferrara, Italien, die Ergebnisse des FIRE-Trials auf dem ESC-Kongress in Amsterdam zusammen.¹ Parallel wurden die Ergebnisse im New England Journal of Medicine veröffentlicht.²

Der Benefit einer kompletten Revaskularisation bei älteren Menschen verbleibt noch unklar, da diese in den konventionellen randomisierten, kontrollierten Studien oft nur eingeschränkt abgebildet sind. Aufgrund der steigenden Lebenserwartung erleiden immer mehr ältere Menschen Herzinfarkte. Das Risiko periprozeduraler Komplikationen, sowohl von Ischämien als auch von Blutungen, ist in diesem Kollektiv höher als bei jungen Menschen und oft prognostisch entscheidend.³ In den Leitlinien sind bisher noch keine spezifischen Empfehlungen für die Behandlung älterer Menschen vorhanden. 

Im FIRE-Trial wurde die Frage untersucht, ob Patientinnen und Patienten über 75 Jahre mit MI und Mehrgefäß-KHK von einer Druckdraht-basierten kompletten Revaskularisation (physiology-guided PCI) im Vergleich zu einer infarktbezogenen (culprit-only) Revaskularisation profitieren. Es handelt sich hierbei um eine prospektive, multizentrische, randomisierte Open-Label-Studie.

Eingeschlossen wurden 1.445 Patient:innen über 75 Jahre mit MI (STEMI und NSTEMI), Mehrgefäß-KHK, erfolgreicher perkutaner Koronarintervention (PCI) der Culprit-Läsion und letztendlich mindestens einer nicht-infarktbezogenen (non-culprit) Läsion (Gefäßdiameter > 2,5 mm, angiographische Stenose 50–99 %) und 1:1 randomisiert in die "Physiology-guided"-Gruppe (n = 720) oder die "Culprit-only"-Gruppe (n = 725). Bei den Patient:innen, die in den Physiology-guided-Arm eingeschlossen wurden, wurde mittels Druckdraht die hämodynamische Relevanz der Non-Culprit-Läsion getestet und nach der Behandlung der Culprit-Läsion eine PCI aller funktionell relevanten Läsionen durchgeführt. Dies konnte entweder im Rahmen der Index-Prozedur oder des Index-Aufenthalts durchgeführt werden. In der Culprit-only-Gruppe wurde weder eine funktionelle Testung noch eine Revaskularisation der Non-Culprit-Läsion durchgeführt.  

Der primäre kombinierte Endpunkt bestand aus Gesamtmortalität, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder erneuter ungeplanter Revaskularisation innerhalb eines Jahres. Der primäre Endpunkt trat bei 21,0 % in der Culprit-only-Gruppe und bei 15,7 % in der Physiology-guided-Gruppe (Hazard Ratio 0,73; 95-%-Konfidenzintervall 0,57–0,93; p = 0,01) ein. Die "Number needed to treat" (NNT), um einen primären Endpunkt zu verhindern, lag bei 19. Der sekundäre Endpunkt (kardiovaskuläre Mortalität, Myokardinfarkt) lag bei 13,5 % vs. 8,9 % (HR 0,64; 95-%-KI 0,47–0,88; p = 0,005) mit einer NNT von 22. Gesamtmortalität (9,2 % vs. 12,8 %; HR 0,70, 95-%-KI 0,51–0,96, p = 0,027), kardiovaskuläre Mortalität (5 % vs. 7,7 %, HR 0,64, 95-%-KI 0,42–0,97, p = 0,034), Myokardinfarkt (4,4 % vs. 7,0 %; HR 0,62; 95-%-KI 0,40–0,97, p = 0,035) und erneute Revaskularisation (4,3% vs. 6,8%; HR 0,63; 95-%-KI 0,40–0,98, p = 0,041) waren in der Physiology-guided-Gruppe signifikant niedriger als in der Culprit-only-Gruppe. Lediglich bei Schlaganfällen bestand kein Unterschied zwischen den Gruppen (1,7 % vs. 1,0 %; HR 1,73; 95-%-KI 0,68–4,40; p = 0,25). Der Sicherheitsendpunkt der Studie setzte sich zusammen aus Kontrastmittel-induziertem akuten Nierenversagen, Schlaganfall oder Blutung innerhalb eines Jahres. Hier zeigte sich kein relevanter Unterschied zwischen den Gruppen (22,5 % vs. 20,4 %; HR 1,11; 95-%-KI 0,89–1,37; p = 0,37).  

• Open-Label-Studie
• Aufgrund von Komorbiditäten, Frailty, kognitiven Einschränkungen und Z.n. Bypassoperation bei älteren Patient:innen wahrscheinlich nicht vollständig auf ein allgemeines Patientengut übertragbar
• Ergebnisse wahrscheinlich nicht übertragbar, wenn die komplette Revaskularisation nicht im Rahmen des Index-Krankenhausaufenthalts durchgeführt wird
• Unklar, ob konventionelle Angiographie-basierte komplette Revaskularisation zu ähnlichen Ergebnissen geführt hätte

Eine "physiology-guided" komplette Revaskularisation bei Patient:innen über 75 Jahre mit MI und Mehrgefäß KHK reduzierte:

• Den kombinierten primären Endpunkt bestehend aus Gesamtmortalität, MI, Schlaganfall sowie erneuter ungeplanter Revaskularisationen
• Die kardiovaskuläre Mortalität oder MI

Interessant werden hier sicher die Ergebnisse des Langzeit-Follow-up, ob diese Effekte bestehen bleiben.

„Die Ergebnisse zeigen, dass eine frühe ECLS-Therapie zu keiner Reduktion der 30-Tages-Mortalität führt, es aber zu mehr Komplikationen kommt“, fasste Prof. Holger Thiele vom Herzzentrum Leipzig in der Hot Line Session 3 die Ergebnisse des ECLS-SHOCK Trial zusammen.¹ Eine Veröffentlichung der Daten fand gleichzeitig im New England Journal of Medicine statt.²

Hintergrund der Studie ist, dass die Mortalität bei Myokardinfarkt (MI) und kardiogenem Schock mit 40–50 % innerhalb der ersten 30 Tage sehr hoch ist (im Vergleich zu ca. 10 % bei MI ohne Schock), so dass in den letzten Jahren die ECLS-Therapie, und dabei insbesondere die VA-ECMO-Therapie, deutlich zugenommen hat³. Die Studienlage zur Wirksamkeit dieser Therapie ist bis dato auf Beobachtungsstudien und kleine randomisierte Studien beschränkt. 

In der ECLS-SHOCK-Studie wurde die Frage untersucht, ob Patient:innen mit akutem MI und komplikativ kardiogenem Schock, die eine zeitnahe Revaskularisation erhalten sollen, von einer frühen ECLS-Therapie inklusive üblicher medikamentöser Therapie (ECLS-Gruppe) gegenüber einer alleinigen medikamentösen Therapie (Kontrollgruppe) profitieren.

In diese multizentrische Studie wurden 420 Patient:innen mit MI (NSTEMI, STEMI) und kardiogenem Schock sowie geplanter Revaskularisation und persistierender Hypotonie (systolischer Blutdruck < 90 mmHg über mindestens 30 Minuten oder Katecholamintherapie um einen systolischen Blutdruck > 90 mmHg zu erreichen) eingeschlossen. Des weiteren musste mindestens ein Zeichen einer Organminderperfusion (Bewusstseinstrübung, kalte, feuchte Haut/Extremitäten, Oligurie mit einer Diurese < 30 ml/h) sowie ein arterielles Laktat > 3 mmol/l vorliegen. Der primäre Endpunkt war die 30-Tage-Mortalität. Sekundäre Endpunkte waren beispielsweise die Zeit bis zur hämodynamischen Stabilisierung, die Dauer von Katecholamintherapie, invasiver Beatmung, Intensivaufenthalt, sowie dem gesamten Krankenhausaufenthalt, die Nierenretentionsparameter bis zur hämodynamischen Stabilisierung oder Nierenversagen mit Indikation zur Dialysetherapie. Als Sicherheitsendpunkte wurden Blutungen, Schlaganfälle und periphere Gefäßkomplikationen, welche einer chirurgischen Therapie bedurften, definiert.

In die finale Analyse wurden 417 Patient:innen (medianes Alter 63 Jahre, 19 % Frauen) in Deutschland und Slowenien eingeschlossen. Der primäre Endpunkt, die 30-Tage-Mortalität, ereignete sich bei 47,8 % in der ECLS-Gruppe und bei 49 % in der Kontrollgruppe (relatives Risiko 0,98; 95-%-KI 0,80–1,19; p = 0,81). Bezüglich der sekundären Endpunkte war die Beatmungsdauer in der ECLS-Gruppe länger als in der Kontrollgruppe (7 Tage [IQR 4–12 Tage] vs. 5 Tage [IQR 3–9], medianer Unterschied 1 Tag, 95-%-KI 0–2), wohingegen kein Unterschied bezüglich der weiteren sekundären Endpunkte verzeichnet werden konnte. Bei den Sicherheitsendpunkten kam es in der ECLS-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe zu signifikant mehr moderaten/schweren Blutungen (23,4 % vs. 9,6 %; RR 2,4; 95-%-KI 1,50–3,95) und peripheren Gefäßkomplikationen mit nachfolgender chirurgischer Revision (11,0 % vs. 3,8 %; RR 2,86; 95-%-KI 1,31–6,25). Dies bestätigte sich ebenfalls in einer individuellen patientenbasierten Metaanalyse von allen 4 randomisierten Studien zum Thema ECLS vs. konventioneller medikamentöser Therapie.

• Keine Verblindung hinsichtlich der Therapie
• Cross-over von insgesamt 39 Patient:innen; 7 Patient:innen aus der Kontrollgruppe erhielten eine ECLS-Therapie aufgrund eines refraktären Herzstillstandes 
• Generalisierbarkeit eventuell eingeschränkt, da Patient:innen mit MI und kardiogenem Schock sehr heterogen hinsichtlich ihrer klinischen Präsentation sind
• Erfahrung mit der ECLS-Therapie unterschiedlich in den Zentren, was das Outcome beeinflussen könnte

• Die ECLS-Studie zeigt keine Reduktion der 30-Tage-Mortalität durch eine frühe VA-EMCO-Therapie bei MI, kardiogenem Schock und geplanter Revaskularisation.
• Die Ergebnisse bestätigen sich in einer gleichzeitig durchgeführten individuellen patientenbasierten Metaanalyse.
• Es wurden keine Unterschiede der sekundären Endpunkte beobachtet.
• In der ECLS-Gruppe traten mehr moderate/schwere Blutungen sowie periphere ischämische Gefäßkomplikationen auf.

Thiele fasst zusammen, dass die Ergebnisse den Einsatz einer ECLS-Therapie in der klinischen Routine beeinflussen könnten und eventuell die aktuell gültigen Empfehlungen in den Leitlinien in Zukunft überdacht werden sollten.

„Aspirin sollte weiterhin fester Bestandteil der DAPT-Standardtherapie nach DES-Implantation bleiben“, fasste Dr. Masahiro Natsuaki von der Saga-Universität, Saga, Japan, die Ergebnisse der STOPDAPT-3-Studie zusammen.¹

Im Rahmen der einmonatigen dualen antithrombozytären Therapie (DAPT) nach Drug-eluting-Stent-(DES)-Implantation kommt es v. a. bei Patient:innen mit akutem Koronarsyndrom (ACS) und hohem Blutungsrisiko (HBR) häufig zu starken Blutungen.² DAPT mit einem P2Y12-Inhibitor zusätzlich zu Aspirin gilt als etablierte Therapie, um ischämische kardiovaskuläre Ereignisse und hier insbesondere Stentthrombosen zu verhindern.³ Auf der anderen Seite konnte in mehreren Studien gezeigt werden, dass eine kurze DAPT (1–3 Monate, gefolgt von einer P2Y12-Monotherapie) nach DES-Implantation mit einer 40%igen relativen Risikoreduktion hinsichtlich Blutungen verbunden war, ohne dass vermehrt kardiovaskuläre Ereignisse auftraten.⁴

Mit STOPDAPT-3 sollte die Frage untersucht werden, ob eine frühe Beendigung der DAPT nach DES-Implantation im Rahmen von ACS mit HBR schwere Blutungen reduzieren kann, ohne das Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen zu erhöhen. In diese multizentrische, randomisierte, Open-Label-Studie wurden 5.966 Patient:innen (durchschnittliches Alter 71,6 Jahre, 23,4 % Frauen) mit ACS, HBR und PCI eingeschlossen. Es erfolgte eine Randomisierung in eine No-Aspirin-Gruppe (Prasugrel 3,75 mg/Tag; n = 2.984) oder eine DAPT-Gruppe (Prasugrel 3,75 mg/Tag + Aspirin 81–100 mg/Tag; n = 2.982). Beide Gruppen erhielten eine Loading-Dosis Prasugrel (20 mg). Als co-primäre Endpunkte wurden zum einen schwere Blutungen (BARC 3 oder 5) und zum anderen kardiovaskuläre Komplikationen (kardiovaskuläre Mortalität, MI, Stentthrombose, ischämischer Schlaganfall) definiert. Nach einem Monat zeigte sich keine Überlegenheit hinsichtlich schwerer Blutungen zwischen der No-Aspirin-Gruppe und der DAPT-Gruppe (4,47 % vs. 4,71 %; HR 0,95; 95-%-KI 0,75–1,20; p superiority = 0,66). Hinsichtlich des co-primären kardiovaskulären Endpunktes zeigte sich keine Unterlegenheit der No-Aspirin-Gruppe im Vergleich zur DAPT-Gruppe (4,12% vs. 3,69%; HR 1,12; 95-%-KI 0,87–1,45; p non-inferiority = 0,01). Es zeigte sich kein Unterschied bei der Gesamtmortalität (2,28 % vs. 2,11 %), allerdings imponierte eine Zunahme an jeglichen Koronarrevaskularisationen in der No-Aspirin-Gruppe im Vergleich zur DAPT-Gruppe (1,05 % vs. 0,57 %; HR 1,83; 95-%-KI 1,01–3,30; p < 0,05) sowie hinsichtlich subakuter Stentthrombosen (0,58 % vs. 0,17 %; HR 3,40; 95-%-KI 1,26–9,23; p < 0,05).

• Open-Label-Studie
• Lediglich koreanische Patient:innen
• Dosierung von Prasugrel mit 3,75 mg/Tag deutlich niedriger als die konventionelle Dosis in Europa (10 mg/Tag)

• Die Prasugrel-Monotherapie mit 3,75 mg/Tag ist gegenüber einer DAPT mit ASS 100 mg/Tag und Prasugrel 3,75 mg/Tag nicht überlegen hinsichtlich Blutungskomplikationen bei koreanischen Patient:innen mit ACS und PCI mit DES-Implantation.
• Auch wenn sich hinsichtlich der kardiovaskulären Komplikationen eine Nichtunterlegenheit der Monotherapie zeigte, so war dennoch ein 3,4-fach erhöhtes Risiko von subakuten Stentthrombosen zu verzeichnen.

Aspirin bleibt der Eckpfeiler der DAPT in der periprozeduralen und akuten Phase (1 Monat) nach PCI mit DES-Implantation bei Patient:innen mit ACS und ohne Indikation zur oralen Antikoagulation.

Die Leitlinien empfehlen eine DAPT von 6 Monaten bei Patient:innen mit ACS und HBR, sowie von 12 Monaten ohne HBR. Bei Non-ACS-Patient:innen wird gemäß der Leitlinie eine DAPT von 1–3 Monaten empfohlen.⁵

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