Langwirksame siRNA Lepodisiran senkt Lipoprotein(a) um 90 %

In der Phase-2-Studie wurden 320 Teilnehmende in 66 Zentren mit einer Lipoprotein(a)-Konzentration von mindestens 175 nmol/l eingeschlossen. Behandelt wurde mit der kleinen interferierenden RNA (small-interfering RNA, siRNA) Lepodisiran, welche im Vergleich zu anderen Vertretern ein Substrat des sog. „Dicer“-Enzyms ist, was für die besonders langanhaltende Wirksamkeit von Lepodisiran mitverantwortlich gemacht wird. In einer Phase-1-Studie konnte mit einer einzelnen Injektion in der höchsten Dosierung das Lipoprotein(a) über 90 % bis Tag 337 gesenkt werden. In der aktuellen Studie ALPACA wurden 3 verschiedene Dosierungen von Lepodisiran (16 mg, 96 mg und 400 mg) jeweils zu Baseline und an Tag 180 gegenüber Placebo untersucht in folgenden 5 Behandlungsgruppen: 16 mg/16 mg, 96 mg/96 mg, 400 mg/Placebo, 400 mg/400 mg  und Placebo/Placebo. Primärer Endpunkt war die prozentuale Lp(a)-Senkung vs. Placebo.  

Bei Einschluss wurden folgende Charakteristika erfasst: Lp(a) 253,9 nmol/l (Median), LDL-C 79 mg/dl (Median) und 74 % der Personen wurden mit Statinen behandelt. Die mittlere Lp(a)-Senkung betrug jeweils 40,8 % bzw. 75,2 % für die Dosierungen 16 mg bzw. 96 mg (von Tag 60 bis 180). Die einmalige bzw. zweimalige Gabe von 400 mg führte jeweils zur Lp(a)-Senkung um 88,5 % bzw. 94,8 % zwischen Tag 30 und 360. Als sekundärer Endpunkt wurde das Apolipoprotein B betrachtet, welches bis zu ca. 15 % abgesenkt wurde. Das Ansprechen war insgesamt sehr homogen, die meisten Teilnehmenden reagierten mit einer deutlichen Absenkung des Lipoprotein(a).

Dosisabhängig traten Schmerzen an der Injektionsstelle auf, dies betraf 12 % der Teilnehmenden in der Gruppe mit der höchsten Dosierung.

Die Absenkung des Lipoprotein(a) lag in ähnlich potenten Größenordnungen wie bei anderen RNA-Interferenz-basierten Wirkstoffen wie Pelacarsen, Zerlasiran und Olpasiran. Eine Besonderheit ist die lange Wirksamkeit der Substanz. Diese ermöglicht lange Dosierungsintervalle, welche perspektivisch vorteilhaft für die Adhärenz sein könnten. Aufgrund der langen Halbwertszeit ist es zeitaufwendig, die optimale Dosierung und Applikationsfrequenz zu ermitteln. Daher wurde die kardiovaskuläre Endpunkt-Studie ACCLAIM-Lp(a) mit Lepodisiran bereits vor Abschluß von ALCAPA begonnen, ein Großteil der geplanten 12500 Teilnehmenden von ACCLAIM-Lp(a) ist bereits randomisiert (ClinicalTrials.gov - NCT06292013, Sponsor Eli Lilly). In der Verum-Gruppe von ACCLAIM-Lp(a) wird Lepodisiran in den ersten 3 Dosen alle 6 Monate appliziert, im Anschluss alle 12 Monate. Es war voraus geplant auf dem Boden der 540-Tage Daten von ALPACA möglicherweise die Frequenz der Applikation nach dem ersten Jahr der Behandlung in ACCLAIM-Lp(a) anzupassen.

Die laufenden Endpunktstudien mit den potenten Lp(a)-Senkern werden wichtige Fragen zur klinischen Bedeutung der Lp(a)-Senkung liefern. Mit dem Abschluss der ersten großen Studie, HORIZON mit Pelacarsen (ClinicalTrials.gov ID NCT04023552, Sponsor Novartis) wird schon im nächsten Jahr, 2026, gerechnet.

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