Neue Daten zu den ANG3-Hemmern Solbinsiran und SHR-1918

Triglycerid-reiche Lipoproteine sind atherogen. Bisher stehen jedoch nur wenige pharmakologische Möglichkeiten zur Triglycerid-Senkung zur Verfügung. Ein vielversprechender Ansatzpunkt ist die Hemmung von Angiopoietin-like 3 (ANG3), einem Mitglied der Familie endothelialen Wachstumsfaktoren. Der primäre Wirkmechanismus von ANG3 im Lipidstoffwechsel ist die Hemmung der Lipoprotein-Lipase (LPL) und der endothelialen Lipase (EL), welche unter anderem die Hydrolyse von Triglyzeriden (TG) in freie Fettsäuren und Glycerin vermitteln. Dies führt zu einer Erhöhung der Triglyzeride und anderer Lipide im Blut. Menschen mit genetischen Varianten, die mit niedrigem ANG3 vergesellschaftet sind, weisen niedrigere Serum-Konzentrationen von TG, LDL-C und vaskulären Ereignissen auf.

Bisher ist lediglich der ANG3-Antikörper Evinacumab (Regeneron) zur Cholesterin-Senkung bei den sehr seltenen Patientinnen und Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie zugelassen.³ Für die small interfering RNA (siRNA) Zodasiran (Arrowhead Pharmaceuticals) wurde in der ARCHES-2-Studie eine Hemmung von ANG3 und assoziierte Senkung von TG und LDL-C im Serum gezeigt, die Substanz ist in klinischer Prüfung.⁴

In der Phase-2-Studie PROLONG-ANG3 wurden Patientinnen und Patienten mit gemischter Hyperlipidämie mit verschiedenen Dosierungen der ANG3 siRNA Solbinsiran (Eli Lilly) behandelt.⁵ Die Randomisierung auf Placebo oder Solbinsiran in den Dosierungen 100, 400 und 800 mg erfolgte 1:2:2:2. Die Verabreichung erfolgte durch subkutane Injektionen an den Tagen 0 und 90. Die Nachbeobachtungszeit betrug mindestens 270 Tage. Von 585 gescreenten Patientinnen und Patienten wurden zwischen dem Juli 2022 und März 2024 insgesamt 205 Patientinnen und Patienten in die Studie aufgenommen. 54 % waren Frauen. Das mediane Alter war 57 Jahre. Die Ausgangswerte der Laborparameter lagen im Median bei ApoB 111 mg/dl, TG 2,64 mmol/l und LDL-C 3,16 mmol/l.

Der primäre Endpunkt, die Placebo-bereinigte prozentuale Veränderung der ApoB-Konzentration vom Ausgangswert bis Tag 180, betrug –2,8 % (p=0,69) für Solbinsiran 100 mg, -14,3 % (p=0,0085) für 400 mg und –8,3 % (p=0,14) für 800 mg Solbinsiran. Auffällig in PROLONG-ANG3 war eine Reduktion von ApoB in der Placebo-Gruppe um 11,6 %.  Hier könnte es sich in Zusammenschau mit den anderen Studien am ehesten um einen Zufall handeln. Hierdurch verringern sich die Placebo-korrigierten Effekte, während die absoluten Reduktionen der atherogenen Lipoproteine mit den anderen Studien zu den ANG3 siRNA vergleichbar sind. Die absoluten Senkungen von ApoB lagen um 15-22 %. Die absolute Senkung der TG unter Solbinsiran 400 mg lag in der Größenordnung 50-60 % und für LDL-C um 25 %. Solbinsiran reduzierte die Konzentrationen von ANGPTL3, VLDL-C und Non-HDL-C.

Solbinsiran wurde gut vertragen, das Auftreten unerwünschter Ereignisse unterschied sich nicht zwischen den Gruppen oder Placebo. MRT-Untersuchungen der Leber zeigten eine Reduktion des hepatischen Fettanteils. 

SHR-1918 (Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals) ist ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper gegen ANGPTL-3.⁶ In einer chinesischen multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Phase-2-Dosis-Eskalationsstudie wurden 333 Patientinnen und Patienten mit Hypercholesterinämie in 8 Dosiskohorten im Verhältnis 4:1 randomisiert (130 Frauen, 203 Männer; mittleres Alter 57,7 Jahre). Die Patientinnen und Patienten erhielten SHR-1918 150, 300 oder 600 mg alle 4 Wochen (q4w), 600 mg alle 8 Wochen (q8w) oder Placebo subkutan. Die Behandlungsdauer betrug 16 Wochen. Die Studie beinhaltete eine Verlängerungsphase von 36 Wochen, gefolgt von einer Sicherheitsnachbeobachtung.

Gegenüber Plazebo zeigte SHR-1918 zeigte eine dosisabhängige Senkung des LDL-C (primärer Endpunkt) für beide Dosierungsschemata (q4w und q8w): 150 mg q4w: –21,7 %; 300 mg q4w: –27,3 %; 600 mg q4w: –29,9 %; 600 mg q8w: –22,5 %. SHR-1918 reduzierte die TG um 51-63 % und ApoB um 14-19 %.

SHR-1918 wurde insgesamt gut und ohne schwerwiegende unerwünschte Ereignisse. Behandlungsbedingte Nebenwirkungen (TRAE) waren mit 19,5% unter SHR-1918 versus 13,4 % unter Placebo nicht statistisch unterschiedlich. Insbesondere wurde kein Sicherheitssignal bzgl. Transaminasen berichtet.

Die Studienprogramme mit den Antikörpern Evinacumab und SHR-1918 sowie den siRNAs Zodasiran und Solbinsiran zeigen in Zusammenschau, dass die Hemmung von Angiopoietin-like 3 (ANG3) ein attraktives weiteres Target für eine Behandlung von Patientinnen und Patienten mit Fettstoffwechselstörungen darstellen kann. Im Unterschied zu den bekannten Cholesterin-Senkern führt eine Hemmung von ANG3 neben einer Senkung von LDL-C zu einer relevanten Reduktion Triglycerid-haltiger Lipoproteine. Damit könnte die Substanzklasse insbesondere für Personen mit gemischter Hyperlipidämie interessant sein. Die LDL-C Senkung ist mechanistisch unabhängig von der Expression der LDL-Rezeptoren, daher funktionieren die ANG3-Hemmer additiv zu den bekannten Wirkstoffen wie Statinen oder PCSK9 Hemmern oder auch bei homozygoter familiärer Hypercholesterinämie.

Die beiden bisher getesteten siRNA-Moleküle, Solbinsiran und Zodasiran, zeigen konsistente Effekte der RNA-basierten Hemmung, insbesondere hinsichtlich der Reduktion von ANG3, ApoB, Triglyzeriden, Non-HDL-C, LDL-C und einer Reduzierung von Leberfett. Dies legt nahe, dass der zuvor mit der Substanz Vupanorsen (Ionis Pharmaceuticals) beobachtete unerwünschte Effekt auf den hepatischen Fettgehalt bei einer Antisense-Oligonukleotid-Therapie kein On-Target-Effekt der ANGPTL3-Hemmung selbst war, sondern vermutlich eher ein Off-Target-Effekt der Substanz.

Die mittels MRT dokumentierte Reduktion des hepatischen Fett in der PROLONG-ANG3 Studie war – z.B. im Unterschied zu Effekten der GLP1R-Agonisten - nicht mit einer Gewichtsveränderung verbunden. Dies weist auf einen direkten Effekt der ANGPTL3-Hemmung durch Solbinsiran auf die Reduktion des Leberfetts hin – zusätzlich zur Senkung der atherogenen Lipoproteine und Triglyzeride.

Insgesamt sprechen die aktuellen Daten sehr für eine weitere Entwicklung von ANGPTL3-gerichteten Therapien, um sowohl atherogene Lipoproteine als auch Leberfett bei Patientinnen und Patienten mit gemischter Dyslipidämie zu reduzieren. Selbstverständlich sind Endpunktstudien erforderlich um die Effekte auf klinische Endpunkte und Sicherheit zu dokumentieren.

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